איך יודע חיידק שהגיע הזמן?

כמו מחזור חיי האדם, שכולל לעתים קרובות לידה, העמדת צאצאים ולבסוף מוות, לכל חיידק מחזור חיים משלו. מחזור התא של חיידק מתחיל ברגע לידתו מתא האם, נמשך בשלב הגדילה ושלב שכפול החומר הגנטי – ומסתיים בחלוקת התא לשניים. שני החיידקים שנולדו יעברו מחזור חיים זהה וכך הלאה עד קץ הדורות. בשונה מהאדם, חיידקים אינם מחליטים להפוך להורים, והקהילה המדעית מנסה להבין זה זמן רב מה קובע מתי תתרחש החלוקה. בשנים האחרונות, התפתחה טכנולוגיה שמאפשרת לעקוב אחר התקדמות מחזור החיים של תא חיידק בודד וכל צאצאיו לאורך דורות רבים. הבעיה הייתה שהניסויים בשיטה זו הולידו מודלים סותרים, שזיהו גורמים שונים כקובעים את מועד החלוקה. במחקר חדש, חושפים מדעני מכון ויצמן למדע מהו מודל החלוקה הסביר ביותר באמצעות שיטה סטטיסטית שמאפשרת לזהות גורם לתוצאה נתונה גם ללא פענוח המנגנונים הביולוגיים המעורבים.

חוקרים שעקבו בשנים האחרונות אחר חלוקה של תא חיידק בודד, הבחינו כי כל צאצאיו מוסיפים לגודלם נפח קבוע משלב שכפול החומר הגנטי ועד לרגע החלוקה. הם הסיקו מכך, שבשלב השכפול מתחילים תהליכים המכתיבים לתא כי עליו להתחלק. אלא שבינתיים, התגלה כי גם מרגע הלידה ועד מועד החלוקה התאים מוסיפים לעצמם נפח קבוע. תצפית זו הובילה להתפתחות מודל סותר, לפיו תהליך שמתחיל בלידה הוא הקובע את מועד החלוקה; גישה זו גורסת כי חלבון בקרה מתחיל להצטבר בתאים מלידתם, וכשהוא מגיע לרמת סף הם מתחלקים. כדי לגשר על הפער, הוצע גם מודל ביניים, שלפיו חלוקת התא תלויה באותות שמקורם הן בלידה והן בשלב שכפול החומר הגנטי.

אבל איך בכלל ייתכן שהתפתחו מודלים סותרים המבוססים כולם על תוצאותיהם של ניסויים מדעיים שיטתיים? לא פעם מדענים מוצאים בניסויים קשר הדוק בין שתי תופעות (מתאם או קורלציה, בשפה המדעית), אף שהן לא באמת משפיעות זו על זו. על כך נאמר אחד המשפטים המצוטטים בתולדות המדע – מתאם אין פירושו סיבתיות (באנגלית זה נשמע טוב יותר: correlation does not imply causation). לפיכך, כדי לנסות להכריע בין המודלים הסותרים, יש לברר האם תהליכי שכפול הדי-אן-אי הם אכן גורם החלוקה, או שאולי הם רק מסווים את הגורם האמיתי – הצטברות חלבון המתחילה בלידה. בדרך כלל הדרך להבדיל בין מִתאם לסיבתיות היא באמצעות פענוח והבנה של המנגנונים הביולוגיים המעורבים. אבל יש גם דרך אחרת.

כדי להכריע בין המודלים השונים לחלוקה, השתמשו פרופ' אריאל אמיר מהמחלקה לפיסיקה של מערכות מורכבות במכון וצוות מדענים מרחבי העולם בשיטה סטטיסטית, שנקראת "מבחני אי-תלות מותנית" (conditional independence tests), ושפותחה בידי המדען היהודי-אמריקאי זוכה פרס טיורינג יהודה פרל. את המבחנים הריצו המדענים על מידע שנאסף, בשיתוף אוניברסיטת טנסי, מגידול של מאות חיידקי אי-קולי בקצבים שונים – לחלק מתאי החיידקים ניתנו התנאים לגדול ולהתחלק מהר, בעוד אחרים גודלו בתנאים שהכתיבו גדילה וחלוקה איטיות יותר. המידע כלל תזמון של שלבים שונים במחזור חיי התאים וכן את גודל התאים בכל שלב.

""היכולת לאפיין את תהליך הגידול וההתרבות של שלל מחוללי מחלה, תתווה את הדרך לפיתוח תרופות אנטיביוטיות יעילות יותר בעתיד"

בשיטת "מבחני אי-תלות מותנית" מנטרלים את השפעתו של המשתנה החשוד בהסוואה של הגורם האמיתי. לשם כך, קבוצת המחקר, בהובלתו של תלמיד המחקר פראתיתה קאר מאוניברסיטת הרווארד, הסתכלה בכל פעם על קבוצת תאי חיידקים שגודלם בעת שכפול הדי-אן-אי היה דומה, אך גודלם בלידה היה שונה. אם אכן נכון המודל שלפיו חלוקת התא תלויה רק בשכפול הדי-אן-אי, אזי תאים שהיו באותו גודל בעת השכפול יתחלקו בתזמון דומה – ללא קשר לגודלם בלידה. אם המודל שגוי ודווקא חלבון המתחיל להצטבר בלידה הוא שקובע מתי יתחלק התא, תאים שנולדו בגדלים שונים גם יתחלקו בזמנים שונים ויהיה מִתאם בין גודלם בלידה לגודלם בעת החלוקה.

המדענים גילו כי באופן מפתיע קצב הגידול משפיע על גורם החלוקה. כאשר תאי חיידקים גודלו בקצב איטי, רק תהליכי שכפול הדי-אן-אי קבעו מתי התא יתחלק. ואולם כאשר תאים גודלו בקצב מהיר, המצב היה מורכב יותר והתגלה כי גם תהליכים המתחילים בלידה וגם תהליכי שכפול הדי-אן-אי קובעים יחדיו מתי התא יתחלק. השיטות שבהן השתמשו המדענים אפשרו להם לחשוף גם באיזה שלב נקבע סופית מועד החלוקה: ברגע שטבעת החלוקה מתחילה להתהדק במרכז התא, גורלו להתחלק לשניים נחתם.  

ידוע כי השימוש במבחני אי-תלות מותנית נעשה על מנת להפריך תפיסות מקובלות אך שגויות בקהילה המדעית. במקרה זה, הובילה השיטה את החוקרים להפרכת התפיסה המקובלת כיום, שלפיה מועד שכפול הדי-אן-אי בכל דור של חיידקים תלוי רק במועד שבו החל שכפול הדי-אן-אי בדור הקודם. הם חשפו כי תהליכים שמתרחשים בתא האם, לאחר תחילת השכפול, עשויים להשפיע על המועד העתידי שבו תאי הבת ישכפלו את הדי-אן-אי בעצמם.

"השימוש בשיטות סטטיסטיות לאישוש קשר סיבתי מאפשר לנו להבין טוב יותר את תהליכי הגדילה והחלוקה של תאי חיידקים", אומר פרופ' אמיר. "מבחני אי-תלות מותנית מוכרים זה שנים בשדות מחקר כמו אפידמיולוגיה, כלכלה ועוד. כעת, בעקבות הפרסום שלנו, אנו רואים עוד ועוד צוותים המתחילים להשתמש במבחנים האלה גם בחקר של מחזור התא. אני סבור כי היכולת לאפיין את תהליך הגידול וההתרבות של שלל מחוללי מחלה, תתווה את הדרך לפיתוח תרופות אנטיביוטיות יעילות יותר בעתיד".

במחקר השתתפו גם ד"ר סריראם טירוואדי קרישנן, פרופ' ג'אנה מאניק ופרופ' ג'אן מאניק מאוניברסיטת טנסי בנוקסוויל, ארה"ב.

צוקים, אופניים ותהליכי חיפוש תוך תאיים

פרופ' אריאל אמיר שואף לפענח ולתאר את תהליכי החיים באמצעות פיסיקה ומודלים מתמטיים. מאז שהצטרף למחלקה לפיסיקה של מערכות מורכבות במכון, בספטמבר 2022, מתמקד אמיר במחקר של מחזור החיים בחיידקים ובהבנת תהליכים ביופיסיקליים שונים הקורים בתוך תאים, בהם ביטוי חלבונים ותהליכי חיפוש תוך תאיים. הוא עושה זאת באמצעות מודלים של הסקה סיבתית ופיסיקה סטטיסטית, שעליהם גם פרסם ספר. מעבדתו חוקרת גם את האבולוציה המיקרוביאלית באמצעות מודלים הסתברותיים.

את עבודות המאסטר והדוקטורט שלו ביצע אמיר בשדה הפיסיקה התיאורטית, בנושא זכוכית האלקטרונים, בהנחיית פרופ' יובל אורג ופרופ' יוסף אמרי המנוח מהמכון. אמיר נסע לפוסט-דוקטורט בהרווארד ונשאב למחקר בשדה הביופיסיקה, תחילה בהנחייתו של פרופ' דיוויד נלסון ואחר כך במעבדה עצמאית בניהולו. בזמנו הפנוי, אמיר מטפס על צוקים, רץ ורוכב על אופניים. הוא נשוי ללינדי ואב לשלוש בנות.