כשרירית המעי מתקשה לשכוח: נחשף מנגנון חדש המוביל למחלות מעי דלקתיות

מדי שלושה עד חמישה ימים מתחדשת לחלוטין שכבת התאים המצפה את המעי שלנו – קצב התחלופה המהיר ביותר בגוף האדם. התחדשות מואצת היא כורח המציאות עבור רקמה שסובלת משחיקה מכנית ועומס חיידקים ומזהמים. אך מה עולה בגורל ה"דבק" שמחזיק את התאים יחד והאם גם הוא מתאושש במהירות מפגיעה? במחקר חדש המתפרסם היום בכתב-העת המדעי Immunity, מראים מדעני מכון ויצמן למדע שזמן רב לאחר שהמעי כבר התאושש ממחלה חריפה, נותר שינוי בלתי הפיך במרקם הבין-תאי. אותו "זיכרון" שלילי מחווט מחדש את תאי הגזע במעי ומונע התחדשות תקינה – מה שעלול להוביל להתפתחות מחלת מעי דלקתית כרונית. ממצאים אלה ממעבדותיהם של פרופ' אירית שגיא וד"ר משה ביטון מסמנים כיוונים חדשים לאבחון וטיפול במחלות מעי דלקתיות, ויתרה מכך, הם משנים מהיסוד את תפיסת המרקם הבין-תאי ומעורבותו בהתחדשות רקמות ובהתפתחות מחלות.

דלקת היא תגובה רצויה של המערכת החיסונית שנועדה להתמודד עם נזק לרקמה או עם פלישת גורם זר, אך כשהיא יוצאת משליטה היא הופכת בעצמה למחלה. מטבע הדברים, מרבית המדענים שחוקרים מחלות דלקתיות מתמקדים בתאי המערכת החיסונית והחומרים שהם מפרישים, אך לא במעבדתה של פרופ' שגיא במחלקה לאימונולוגיה ורגנרציה ביולוגית. מוקד המחקר של פרופ' שגיא הוא המרקם הבין-תאי – המוכר גם בשם המטריצה החוץ-תאית או ECM – תשתית תומכת של חלבונים וסוכרים שעוטפת את התאים ברקמות הגוף השונות ונחשבה בעבר לחומר אריזה חסר חשיבות. בשנת 2021, הראו במעבדתה בעכברים כי שינויים במרקם הבין-תאי במעי מאפשרים אבחון מוקדם של מחלות מעי דלקתיות, עוד לפני שהן ניתנות לזיהוי באמצעות קולונוסקופיה או ביופסיה.

בעת שעבד על המחקר ההוא, הבחין ד"ר עידן אדיר בתופעה מפתיעה – הן בדלקת מעי קצרת טווח והן בדלקת מעי כרונית נצפו בעכברים שינויים דומים במרקם הבין-תאי. "כך נולדה אצלנו ההשערה שלמרקם הבין-תאי יש 'זיכרון', ושפגיעה התחלתית קשה יכולה לשנות אותו לבלי שוב", נזכרת פרופ' שגיא. מחלות מעי דלקתיות כרוניות – כמו קרוהן וקוליטיס כיבית – הן מחלות שפוגעות ברקמת הרירית המצפה את דופן המעי ומתאפיינות בהתלקחויות חוזרות ונשנות של דלקת. לעיתים קרובות מחלות אלה מופיעות לאחר פגיעה חולפת במעי, למשל כתוצאה משימוש בתרופות מסוימות, מצבי סטרס או עישון, אך על-אף אינספור מחקרים לא ברור מדוע הפגיעה הזמנית הופכת בחלק מהמקרים למחלה כרונית.

""עד כה הנחנו שהמרקם הבין-תאי חוזר לעצמו לאחר פגיעה, אך כעת ברור שהוא 'זוכר' ומשתנה לאורך החיים שלנו"

על מנת לבדוק זאת, במחקר החדש שהוביל ד"ר אדיר בהנחייתם של פרופ' שגיא וד"ר ביטון, השתמשו המדענים במודלי עכבר של דלקת מעי חריפה ועקבו אחר ההשפעות המתמשכות של אותה דלקת קצרת טווח לאורך יותר משנה. "במהלך דלקת חריפה מצטברים ברירית המעי תאי חיסון שמפרישים אנזימים חותכים המפרקים את המרקם הבין-תאי", מתארת פרופ' שגיא את הממצאים. "חודש לאחר תחילת הניסוי העכברים החלימו אומנם, אך המרקם הבין-תאי סירב לשכוח את הפגיעה ההיא, הרקמה לא התחדשה באופן תקין – והצורה המוכרת של המעי נותרה מעוותת גם בחלוף 80 יום. למעשה המרקם הבין-תאי איבד את הקשיחות האופיינית לו, הפך למחורר ומבנהו נותר משובש גם 400 יום אחרי".

בכדי להבין את השפעת השינוי המתמשך במרקם הבין-תאי, השתמשו המדענים בגרסאות ממוזערות ותלת-ממדיות של המעי (אורגנואידים) שמגדלים במעבדה מתאי גזע. שיטת מחקר זו שמעבדתו של ד"ר ביטון מתמחה בה מאפשרת ללמוד אילו גורמים תורמים או פוגעים בהתחדשות תקינה. במעבדתו של ד"ר ביטון כבר זיהו שמחלות מעי דלקתיות כרוניות קשורות לשינוי בתפקוד תאי הגזע, וכעת פנו לבדוק באמצעות אורגנואידים האם המרקם הבין-תאי אחראי לכך. המדענים גידלו תאי גזע בריאים על גבי מרקם בין-תאי משובש שנדגם מעכברים במהלך דלקת מעי חריפה ולאחריה. במקום שתאי הגזע יבשילו לרירית מעי בעלת מבנה תלת-ממדי תקין, המרקם המשובש גרם להם ליצור משטח חסר צורה. ריצוף אר-אן-אי הראה שבמקום להבשיל לתאי מעי, הבשילו תאי הגזע לתאי אפיתל מעודדי דלקת אשר מפרישים אותות כימיים שמושכים תאי חיסון, וכך מחוללים דלקת מעי כרונית.

"גידול תאי הגזע כאורגנואידים בתוך מרקם בין-תאי משובש הספיק כדי לשנות את גורלם", מדגיש ד"ר ביטון. "באמצעות מאגר מידע של ריצוף אר-אן-אי ברמת התא הבודד ושבע ביופסיות מחולי קוליטיס כיבית, זיהינו שאותם תאי אפיתל מעודדי דלקת מאפיינים אזורים מודלקים גם בחולים אנושיים. ממצאים אלה מבהירים שהמרקם הבין-תאי הוא גורם מכריע בתהליך הדלקת הכרונית ועשוי לאפשר לנבא בעתיד באילו אזורים תתפתח או תתלקח שוב דלקת. מעבר לכך, המחקר החדש מגלה כמה מרכזי תפקידו של המרקם הבין-תאי ביצירת מיקרו-סביבה (נישה) שתומכת בהתחדשות תאי הגזע".

זיכרון חקוק בחלבון

השאלה מדוע בחלק מהמקרים רקמת המעי מתחדשת באופן תקין לאחר דלקת חריפה ובאחרים לא, נותרה פתוחה, אך בינתיים זיהו המדענים חשוד מרכזי: הם זיהו שהאחראי ל"חיווט מחדש" של תאי הגזע בתהליך ההתפתחות של דלקת כרונית הוא חלבון בשם קולגן 18. במחקר קודם הראתה פרופ' שגיא שהצטברותו במרקם הבין-תאי היא סימן מוקדם למחלת מעי דלקתית, וכעת מתברר שהוא הרבה מעבר לסמן. חלבון זה מסוגל ללכוד מולקולות איתות וכך לעכב את מסלולי העברת האותות לתאי הגזע ולגרום להם להתמיין לתאי אפיתל מעודדי דלקת. כשהמדענים השתיקו את ביטויו, המרקם הבין-תאי של העכברים לא ניזוק באופן בלתי-הפיך והמחלה הכרונית נמנעה. תגליות אלה חושפות שחלבון זה הוא צומת מרכזי בהתחדשות תקינה של הרירית וכי המרקם הבין-תאי משמש כ"מרכז לוגיסטי" שמאחסן ומווסת מולקולות איתות. כמו כן, ממצאים אלה מסמנים את קולגן 18 כיעד לטיפולים עתידיים שינסו למנוע את התפתחות המחלה הכרונית אצל אנשים בסיכון או למנוע התלקחות בקרב חולים.

פרופ' שגיא מדגישה שלמחקר החדש עשויה להיות השפעה רחבה בהרבה. "עד כה הנחנו שהמרקם הבין-תאי חוזר לעצמו לאחר פגיעה, אך כעת ברור שהוא 'זוכר' ומשתנה לאורך החיים שלנו", היא מתארת. "מכיוון שהוא נמצא בכל מקום בגוף, פענוח השינויים שמתרחשים בו לפני ובמהלך מחלה עשויים לאפשר אבחון וטיפול בשלל מחלות. במחקר הנוכחי התמקדנו אומנם בחלבון ספציפי, אך כשהמרקם הבין-תאי משתנה, אינספור חלבונים נחתכים או מצטברים. לעיתים ניתן לזהות את שאריות החיתוך בדם, ואנו מנסים בימים אלה לפתח טכנולוגיה שתנצל זאת במחלות שונות".

"טיפולים הממוקדים במערכת החיסונית חוללו מהפכה בטיפול במחלות מעי דלקתיות, אך עדיין רבים מהחולים סובלים מהתלקחויות קשות", מדגיש ד"ר ביטון. "כעת משאנו מבינים שהשינוי במרקם הבין-תאי משנה את גורלם של תאי הגזע, ותהליכים אלה עומדים בבסיס התגובה הדלקתית – ברור לנו גם שהטיפולים הקיימים ממוקדים בתוצאה בלבד ולא בשורש הבעיה. אנחנו מקווים שעל בסיס התגליות שלנו תתגבש בעתיד גישה טיפולית שמתייחסת לכל השרשרת של התחדשות הרקמה – מהמרקם הבין-תאי, דרך תאי הגזע ועד לתגובה החיסונית".

במחקר השתתפו גם ד"ר כרמל סוכן, אביה חבשוש מנחם, ד"ר סשה לבון, ברק תובל, ולדיסלב הוליאר, ד"ר נטליה דוידזון מקבוצת המחקר של ד"ר ביטון, ד"ר סיון גלב וד"ר אינה סולומונוב מקבוצתה של פרופ' שגיא מהמחלקה לאימונולוגיה ורגנרציה ביולוגית במכון; ד"ר תומר-מאיר סלמה מהמחלקה לתשתיות מחקר מדעי החיים במכון; ד"ר אירית גולדיאן מהמחלקה לתשתיות למחקר כימי במכון; ד"ר סימונאס סביצ'אס, ד"ר פאביו סבינו ופרופ' אולריך אוף דם קלר המנוח מהאוניברסיטה הטכנית של דנמרק; פרופ' ולריו איזי ופרופ' טאינה פילג'אניאמי מאוניברסיטת אולו, פינלנד; פרופ' בלה אונגר, ד"ר אלון אבנד וד"ר אהוד זיגמונד מהמרכז הרפואי שיבא תל השומר.