פצצות זמן גנטיות

מחלת הנטינגטון היא פצצת זמן גנטית, המקודדת בחומר הגנטי כבר מלידה, ומתפרצת בבגרות, כעבור פרק זמן קצוב וניתן לחיזוי. המחלה גורמת להידרדרות הדרגתית בתפקודים הנוירולוגיים, החשיבתיים והנפשיים, ובסופו של דבר למוות. נכון להיום, זוהי מחלה חשוכת מרפא. הגורם למחלת הנטינגטון, כמו גם למספר מחלות דומות לה, הוא מוטציה גנטית בלתי רגילה: רצף של שלושה בסיסי די-אן-אי (נוקלאוטידים) מוכפל וחוזר על עצמו שוב ושוב, בגן יחיד. לכן מוכרות המחלות מקבוצה זו כמחלות הנגרמות מחזרה תלת-נוקלאוטידית. מדענים במכון ויצמן למדע הציעו באחרונה מודל המסביר, זו הפעם הראשונה, את מנגנון פצצת הזמן האחראי לתזמון המדויק של התפרצות מחלות מסוג זה. מודל זה עשוי לפתוח כיווני מחקר חדשים, שיסייעו למדענים לפתח שיטות למניעה ולטיפול במחלת הנטינגטון ובמחלות תלת-נוקלאוטידיות נוספות.

מספר החזרות של הרצף המשולש בחולי הנטינגטון נע בין 40 לבין יותר מ-70. מדענים הבחינו כי מספר החזרות מאפשר לחזות במדויק הן את הגיל בו תתפרץ המחלה, והן את קצב התקדמותה. שלושת הבסיסים החוזרים מקודדים לחומצת האמינו גלוטמין. ההנחה הבסיסית הייתה שמקטעי חלבון העשויים מיחידות חוזרות של חומצת האמינו גלוטמין מצטברים בהדרגה בתוך התא, ובסופו של דבר מגיעים לריכוז רעיל. עם זאת, קיימים נתונים קליניים שעומדים בסתירה לתיאוריה זו. כך, למשל, התפרצות המחלה והתקדמותה בחולים הנושאים שני עותקים של הגן הפגום אינן מהירות מאלו של חולים הנושאים עותק פגום יחיד. בנוסף לכך, רק בחלק מהמחלות התלת-נוקלאוטידיות מיוצרת חומצת האמינו גלוטמין. אבל המתאם בין מספר החזרות של הקוד המשולש לגיל התפרצות המחלה מציית לכללים משותפים בכל המחלות - עובדה המצביעה על מנגנון משותף, שאינו תלוי בהצטברות גלוטמין.

תלמיד המחקר שי קפלן ממעבדתו של פרופ' אהוד שפירא מהמחלקה לכימיה ביולוגית, ומהמחלקה למדעי המחשב ומתמטיקה שימושית במכון ויצמן למדע גילה באחרונה כי ההסבר למהלך המחלה עשוי להיות נעוץ במוטציות סומטיות: הצטברות מוטציות גנטיות המתחוללת במהלך חייו של התא וגורמת לשינויים במספר החזרות של רצפי הדי-אן-אי. ככל שרצף הדי-אן-אי מוכפל ומתארך, כך גדל הסיכוי להיווצרות מוטציות נוספות. המדענים שיערו כי הגן הנושא את הרצף המשולש, המקודד למחלה, צובר בתהליך הזה יותר ויותר חזרות, עד שהכמות חוצה ערך סף מסוים.

פרופ' שפירא ותלמידי המחקר שי קפלן (השייך גם למחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא), ושלו איצקוביץ התבססו על מחקרים העוסקים בכעשרים מחלות תלת-נוקלאוטידיות מוכרות, ועל המנגנון השולט בהיווצרות מוטציות סומטיות. הם יצרו מודל מתמטי החוזה את מועד התפרצות המחלה, ואת אופן התקדמותה, על-פי מספר החזרות הגנטיות של הרצף המשולש. ממצאיהם מתפרסמים היום בכתב-העת המדעי PLoS Computational Biology.

המודל החדש תואם את כל העובדות הקליניות הידועות על מחלות תלת-נוקלאוטידיות, ומציע הסבר לעיתוי ההתפרצות ולקצב התקדמותן. המדענים אומרים כי ניסויים שיתבצעו בעתיד יוכלו לאשר – או לפסול - את תקפותו של המודל התיאורטי. מכיוון שהמודל חוזה כי כל המחלות מסוג זה מתחוללות בעקבות הצטברות מוטציות של חזרות משולשות, יתכן כי בעתיד יפותח טיפול שיכוון לכל המחלות הללו, שיתבסס על עצירה או עיכוב של תהליך הצטברות המוטציות.