תאי גזע הם כמו מעיין הנעורים - סם חיים שעתיד יום אחד לתקן שריר לב עייף ופגוע, או לשים קץ למחלה ניוונית. אבל המציאות רחוקה עדיין מהציפיות. מחקר שביצעו באחרונה פרופ' דוד גבעול ושותפיו למחקר מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא במכון ויצמן למדע עשוי, אולי, בעתיד, להציע פתרון לחלק מהבעיות הכרוכות בשימוש רפואי בתאי גזע.

מחקרים רבים בתאי גזע מבוצעים בתאי גזע עובריים - התאים הראשוניים של העובר המתפתח. תאי הגזע העובריים מסוגלים להתמיין בכל כיוון ולהפוך לכל סוג תא בגוף. הודות לתכונה הייחודית הזו הם נחשבים לא רק לכלי מחקר אידיאלי, אלא גם - לפחות באופן תיאורטי - לתרופה אידיאלית, אשר עשויה להוות בסיס לטיפול בשורה ארוכה של מחלות, בפרט כאלה הקשורות בהזדקנות ובניוון תאים. הבעיה היא, שהמקור היחיד לתאים אלה הוא עוברים של בני-אדם, דבר שמציב הגבלות אתיות על השימוש בהם.

בשנת 2006 הציע המדען היפני שיניה יאמאנאקה דרך לפתרון הבעיה, וגרם סערה בעולם המדע: מחקריו הראו, כי אפשר "לתכנת מחדש" תאי עור בוגרים, כך שיהפכו לתאים דמויי תאי גזע עובריים. תאים אלה אינם זהים לחלוטין לתאי גזע עובריים, אבל יש להם יכולת להתמיין לכל סוג תא. תהליך ה"תיכנות מחדש" של התאים היה פשוט במידה מפתיעה: התברר, כי די בהחדרת ארבעה גנים לתוך הדי-אן-אי של תא העור כדי להחזיר את השעון אחורנית, ולשנות תאים שגורלם נקבע לפני זמן רב. התאים החדשים קיבלו את השם (iPS(induced pluripotent stem.

"חשיבותה של התגלית הזאת", אומר פרופ' גבעול, "הייתה לא רק ביישומיה הביו-רפואיים העתידיים האפשריים, אלא גם בכך שהיא הפכה על פיה את ההנחה הישנה, שהתמיינות תאים היא תהליך חד-כיווני שלעולם אי-אפשר להחזירו לאחור". במציאות, אמנם, התאים שלנו "נעולים" בדרך כלל במסלול סגור, אך למעשה תאי כל הרקמות שלנו - משרירים ועד עור - מכילים את כל הכלים הגנטיים הדרושים כדי ליצור את כל סוגי התאים. כדי לתכנת אותם מחדש צריכים, במובן מסוים, לגלות כיצד להפעיל גנים מסוימים ולהפסיק את פעילותם של גנים אחרים, וכך לחזור למצב של תא הגזע העוברי. התברר, כי ארבעת הגנים הדרושים לתיכנות מחדש שייכים לקבוצת גנים קטנה אשר מפעילה גנים אחרים בתאי הגזע העובריים. לאחר התמיינות התא, גנים אלה "משתתקים".

 

למרות פריצת הדרך, תאי ה-iPS החדשים אינם יכולים לשמש כמכשיר רפואי. הבעיה היא, שארבעת הגנים המוחדרים לתוכם לצורך התיכנות מחדש נשארים במקומם בתוך הדי-אן-אי, וממשיכים לפעול - ולהפעיל גנים נוספים - גם בשלב בו הם אמורים להשתתק. פעילות כזאת עלולה לחולל תהליכים סרטניים ומוטציות מזיקות. "למעשה", אומר פרופ' גבעול, "כל החדרה של די-אן-אי לתוך הגנום היא מסוכנת, ועלולה לגרום לתוצאות לא-צפויות".

מסיבה זו, מאז שנוצרו תאי ה-iPS הראשונים מחפשים מדענים רבים דרך להימנע מהסיכון. בין היתר הוצעו שיטות מורכבות להוצאת פיסות הדי-אן-אי לאחר שסיימו את עבודתן. בגישה אחרת היא מחליפים את החדרת הגנים בהחדרה ישירה של תוצרי הגנים - חלבונים. אך שתי הגישות עדיין בעייתיות.

 

פרופ' גבעול, יחד עם עמיתיו, ד"ר אדוארד יעקובוב ופרופ' שמואל (שפילק'ה) רוזנבלט מאוניברסיטת תל-אביב ופרופ' גדעון רכבי מהמרכז הרפואי על-שם שיבא בתל-השומר ומאוניברסיטת תל-אביב, בחרו בדרך ביניים. השיטה שלהם מבוססת על הגורם המתווך בין הדי-אן-אי לחלבון: מולקולות האר-אן-אי-שליח (mRNA), אשר מובילות את התוכנית לייצור חלבונים מגרעין התא אל בתי החרושת לחלבונים - הריבוזומים. מולקולות האר-אן-אי מתפרקות לאחר זמן קצר - דבר שיכול למנוע את הבעיות הנובעות מחומר גנטי זר הנשאר בתא. תכונה חשובה אף יותר של האר-אן-אי היא, שהוא אינו משתלב בגנום, ולכן אינו מהווה סכנה להיווצרות מוטציות. מנגד, החלבונים שהוא מקודד נוצרים, מתקפלים ומעובדים על-ידי מכונות התא המאכסן, ולכן הם צפויים לתפקד כראוי וללא הפרעה בתוכו.

 

המדענים יצרו במבחנה אר-אן-אי-שליח של ארבעת הגנים הנדרשים לתיכנות מחדש, והחדירו אותו לתאים בוגרים שגודלו בתרבית. הם חזרו על ההחדרה מספר פעמים, ולאחר שבוע ימים ביטאו התאים הבוגרים גנים אופייניים לפעילות של תא גזע עוברי. כאשר העבירו את התאים למשטח גידול אחר, התחילו התאים - שמקורם ברקמת חיבור - לגדל זרועות ארוכות האופייניות לתאי עצב. החוקרים קראו לתאים אלה iPS-RiPS שנוצרו באמצעות אר-אן-אי.

 

נדרשים ניסויים נוספים כדי לבדוק אם התאים החדשים אכן ניחנים בכל תכונותיהם של תאי iPS. פרופ' גבעול: "בשלב זה הוכחנו כי אפשר לבצע תיכנות מחדש באמצעות אר-אן-אי-שליח, וכי הוא משמש תחליף יעיל לדי-אן-אי. נראה ששיטות המבוססות על אר-אן-אי יתפסו חלק חשוב מאוד בתיכנות תאים". מספר קבוצות מחקר, ובהן גם כאלה המקוות לפתח יישומים ביו-רפואיים, כבר גילו עניין בשיטה החדשה. פרופ' גבעול: "תאי גזע המתוכנתים מחדש באמצעות אר-אן-אי עשויים לקדם את פיתוחה של רפואה אישית על-ידי תאים. בעתיד, אפשר יהיה ליצור תאי iPS באמצעות תיכנות מחדש של תאי של אדם בוגר, ובהמשך להפוך את תאי הגזע האלה לסוג התאים הרצוי - גם זאת באמצעות אר-אן-אי-שליח של הגנים האחראים להתמיינות הרצויה, כמו שריר, עצב וכדומה. תאים אלה יוכלו לשמש לטיפול במחלות רבות, כולל כאלה שכיום לא ניתן לרפאן".

 

 

 

 

 

המוח העוברי המתפתח דומה במידה רבה לפרדס צומח. תאי העצב הגדלים מצמיחים ענפים מסועפים, אך עם הזמן, כאילו בידי גנן בלתי נראה, הענפים המיותרים "נגזמים", וקישורים רבים בין תאי העצב נמחקים. לאחר מכן מצמיחים חלק מהתאים ענפים חדשים, אשר מרשתים את המוח הבוגר בדייקנות מדהימה.

 

תהליך ה"גיזום" המרתק הזה, החיוני לקביעת דמותו ותיפקודו של המוח הבוגר, נחקר במעבדתו של ד"ר אורן שולדינר, שהצטרף באחרונה למחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא במכון ויצמן למדע. ד"ר שולדינר שואף לגלות את המנגנונים המולקולריים אשר שולטים בעיצוב ה"נוף" של תאי העצב (הנוירונים): מה הם התהליכים והמולקולות אשר גורמים לחלקים של האקסונים - השלוחות הארוכות של הנוירונים - להתפרק ולהיעלם? איך יודע האקסון באיזו נקודה בדיוק להתחיל את הפירוק? איך מתחיל האקסון לצמוח מחדש? ואילו תפקידים ממלאים התאים השונים במוח בתהליכים אלה?

 

השיטה בה המוח מעצב את עצמו, באמצעות גיזום, עשויה להיראות בזבזנית במבט ראשון. אבל מדענים לא מעטים סבורים, כי הצמיחה הבלתי-מרוסנת לכאורה של האקסונים ממלאת תפקיד מרכזי בהתפתחות העוברית. ייתכן, למשל, שקל יותר להצמיח ענפים רבים - אשר יבטיחו יצירת עודף של קשרים בין תאיים, מעבר לאלה הנחוצים להפעלת המוח - ולאחר מכן לקצץ את הקשרים המיותרים ולעצב במדויק את מעגלי המוח הנחוצים לפעילותו. החלופה האפשרית למנגנון זה היא בניית מעגלים מדויקים מלכתחילה - תהליך שמחייב מנגנוני בקרה מורכבים מאוד. בכל אופן, גיזום אקסונים הוא ללא ספק סיפור הצלחה אבולוציוני. לכן הוא מתקיים במיגוון רחב של יצורים חיים, מתולעים ועד ליונקים, וסביר מאוד להניח שהוא קיים גם בבני-אדם.

 

ד"ר שולדינר חוקר את תהליך גיזום האקסונים בזבובי פירות, הידועים כמודל מתאים למחקרים התפתחותיים-גנטיים. מעבר לגודלם הנוח ולזמן הדור הקצר שלהם, זבובי הפירות שימושיים במיוחד בחקר תהליכי עיצוב מחדש במערכת העצבים בזכות השינויים הגדולים שהם עוברים בחייהם - מזחל לגולם ומגולם לזבוב בוגר - אשר כרוכים בתהליכים משמעותיים של גיזום ועיצוב מחדש של המוח.

 

במחקר הבתר-דוקטוריאלי שביצע בקבוצתו של פרופ' ליצ'ן לו (Liqun Luo) מאוניברסיטת סטנפורד, פיתח ד"ר שולדינר שיטה אשר מזרזת במידה רבה את הסריקה הגנטית של זבובי הפירות. סריקות מסוג זה נועדו לברר את תפקידו של גן מסוים באמצעות יצירת מוטציה בגן, ובדיקת התוצאות של המוטציה. בשלב הבא ממפים המדענים את מיקומו של הגן הנבדק בגנום. כדי לחקור תהליכים בהתפתחות מערכת העצבים השתמש ד"ר שולדינר בשיטה ייחודית שפיתח פרופ' לו, שנקראת MARCM, המאפשרת ליצור מוטציות בתאי עצב בודדים ולבחון את תהליך ה"גיזום" שלהם במוח השלם. ד"ר שולדינר פיתח שיטה המאפשרת יצירה אקראית של מוטציות המותאמות ל-MARCM וניתנות למיפוי מהיר. כך התקצר תהליך מיפוי גן של זבוב הפירות, שעד אז נמשך כשנה, ליומיים בלבד. באמצעים אלה ייצרו ד"ר שולדינר ושותפיו למחקר כ-2,500 סוגי זבובים מוטנטיים. מאגר זה, המכסה כחמישית מגנום הזבוב, מספק כלי מחקרי רב-עוצמה למדענים בכל העולם, אשר עוסקים בגנטיקה של זבובי פירות. עד כה הצליח ד"ר שולדינר לאתר כעשרה גנים המעורבים במנגנוני גיזום אקסונים - כמחצית ממספר הגנים הידועים. במכון ויצמן למדע הוא מתכנן לחקור את תפקידם המדויק של הגנים האלה. לדוגמא, אחד הגנים שגילה משמש מתג מולקולרי ראשוני, אשר גורם לצמיחה מחדש של אקסונים לאחר הגיזום. ד"ר שולדינר מתכוון לברר האם גן זה גם גורם לצמיחה מחדש של אקסונים לאחר פגיעה עצבית, והאם ניתן להפעילו כדי לגרום לצמיחה כזאת לצורך טיפולים עתידיים אפשריים. לאור הדמיון הרב בין תהליכי הגיזום הטבעיים במוח הזבוב לבין שבירת אקסונים המתחוללת כתוצאה ממחלות מוח ניווניות או בעקבות פגיעה מוחית, ייתכן כי מחקריו יספקו תובנות חדשות באשר לאופי הנזק והדרכים לתיקונו.

 

 

אורן שולדינר נולד בתל אביב ולמד באוניברסיטה העברית בירושלים. לאחר שקיבל תואר שלישי, בשנת 2002, יצא לחמש שנים של מחקר בתר-דוקטוריאלי באוניברסיטת סטנפורד. בשנת 2008 הצטרף כחוקר בכיר למחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא במכון ויצמן למדע. הוא נשוי לד"ר מאיה שולדינר, חוקרת בכירה במחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן למדע, ואב לשני ילדים: דניאל בן השש ונועם בן הארבע. בזמן לימודיו באוניברסיטה העברית עבד כמדריך טיולים בסיני, ולאחר מכן כתב וערך טור העוסק במדעי החיים בכתב-העת "גליליאו". הוא אוהב לטייל, בעיקר במידבר, לצלול, לצלם בני-אדם ונופים, ולשמוע מוסיקת ג'אז.

 

 

 

המכס ומשטרת הגבולות הם אמצעים המאפשרים למדינות לפקח על תנועות של בני-אדם, בעלי-חיים וסחורות. הפיקוח הזה חיוני למארג החיים ולכלכלה התקינה של המדינה. בדומה לכך, כדי להבטיח פעולה תקינה של אורגניזם, פועלות בתאים חיים מערכות של "ביקורת גבולות" - קרומים אשר מקיפים את התא כולו ואת האברונים השונים שלו ומגינים עליהם מפני חומרים מזיקים. כך, למשל, גרעין התא המכיל את המטען הגנטי של התא מוקף על-ידי קרום כפול המגן עליו ועל מטענו. קרום זה מווסת את זרימתן של מולקולות מסוימות מגוף התא אל תוך הגרעין ולהיפך. באופן זה, למשל, מבוקרת הפעלת גנים בגרעין, המובילה ליצירתם של החלבונים הנדרשים לתא בזמן המתאים ובכמויות  הנחוצות. לצורך זה מצויים בקרום הגרעין "מעברי גבול", שהשליטה בהם מאפשרת לתא למנוע הפעלה לא נכונה של הדי-אן-אי, אשר עלולה להוביל ליצירה של חלבונים פגומים, לא נחוצים ואף מזיקים.

המולקולות שהן בעלות "תעודת מעבר" מתאימה יכולות להיכנס לגרעין כדי לבצע בו פעולות "לגיטימיות" שונות. "תעודת המעבר" הזו היא, למעשה, מעין "צופן מיקום" - רצף של חומצות אמיניות הממוקם באיזור מסוים של המולקולה. "חלבוני תובלה" מיוחדים, הקרויים "אימפורטינים", מזהים את הצופן הזה, נקשרים אליו, ומעבירים את המולקולות האלה לתוך גרעין התא.

עד כאן הכל נראה מאורגן היטב. אלא שבאחרונה התברר, שמולקולות מסוימות  שאינן נושאות את "תעודת המעבר" המתאימה מצליחות בכל זאת לעבור את "שער הבידוק" ולהיכנס אל תוך הגרעין. במאמר שפורסם באחרונה בכתב-העת המדעי Molecular Cell מתארים מדעני מכון ויצמן למדע מנגנון אשר אחראי לחדירתן של חלק מהמולקולות האלה אל הגרעין. ממצאים אלה, פרי מחקרם של פרופ' רוני זגר, תלמידת המחקר דנה חודרלנד והחוקר הבתר-דוקטוריאלי ד"ר אלכסנדר קונסון, מהמחלקה לבקרה ביולוגית במכון ויצמן למדע, עשויים להוביל לפיתוח שיטות לטיפולים רפואיים חדשים.

 

המדענים התמקדו בחלבונים המעבירים אותות, הקרויים ERKs. חלבונים אלה פועלים בעיקר בתוך הגרעין, שם הם מעורבים בין היתר בבקרת ביטוי גנים (המובילים ליצירת חלבונים ספציפיים), בהתרבות תאים ובהתמיינותם. תוך שימוש בטכניקות מחקר שונות, לרבות שיטות ביואינפורמטיות, גילו המדענים שחלבונים אלה בכל זאת נושאים "קוד מיקום" ייחודי בעל רצף שונה מהרצף המוכר. למעשה, התברר שכניסתן של מולקולות אלה לגרעין מבוקרת בקפדנות רבה יותר בהשוואה לתהליכי הבקרה על תנועת  מולקולות אחרות. כך, חלבוני ה-ERK "אוחזים" ב"תעודת המעבר" שלהם כשהם עצמם מעוגנים לחלבונים אחרים בחלל התוך-תאי, אשר משחררים אותם רק כשמתקבל אות המגיע מחוץ לתא (כגון גורם גדילה או הורמון). כשחלבון כזה נקרא למסע שבמסגרתו עליו לחצות את גבולות הגרעין, "תעודת המעבר" שלו חייבת לקבל חותמת של קבוצת זרחן (הוספת קבוצת זרחן לחלבון, או הפחתתה, מובילה לשינוי במבנה או במטען החשמלי שלו, דבר שמשנה את פעילותו או את האינטראקציות שלו עם חלבונים אחרים, ולכן משמש מנגנון בקרה חשוב על מיקום החלבון ופעילותו בתא). רק לאחר שהחלבון קיבל את "חותמת המעבר" הוא יכול לקשור סוג מסוים של חלבון הובלה, אשר מסייע לו להתמקם בגרעין ולבצע את תפקידו.

המדענים הסירו - בטכניקות של הנדסה גנטית - את קוד הכניסה, ובכך מנעו את הוספת קבוצות הזרחן. כתוצאה מכך לא הובלו החלבונים האלה לתוך הגרעין, דבר שבלם את התרבותם של התאים. ERK הוא לא החלבון היחידי המשתמש במנגנון זה. באמצעים ביואינפורמטיים מצאו המדענים, שכ-40 חלבונים יכולים להיכנס לגרעין התא בעזרת הרצף החדש (זאת, בתגובה להגעתו של אות מתאים מחוץ לתא).

פרופ' זגר אומר, שלממצאים אלה עשויה להיות חשיבות רבה בפיתוח שיטות טיפול חדשות: הפעלה שגויה של חלבוני ERK, הממלאים תפקיד חשוב בתהליכי ההתרבות של תאים, היא גורם מוכר להתפתחות גידולים סרטניים. פיתוח תרופה שתחסום באופן סלקטיבי את רצף קוד הכניסה עשוי להפריע להובלת החלבון לתוך הגרעין, ולמנוע את התרבות התאים. התערבות בררנית כזו תוביל לטיפול יעיל יותר בסרטן עם פחות תופעות לוואי.