לאן נעלמו המיטוכונדריות האבהיות?

עברית

מה בדיוק קורה למיטוכונדריות האבהיות במהלך ההפריה?

העובדה שכל היצורים החיים יורשים את המיטוכונדריות – "תחנות הכוח" התאיות – מהאם, מוכרת וידועה. אך מה בדיוק קורה למיטוכונדריות האבהיות במהלך ההפריה? השאלה, מדוע וכיצד נמנעת העברת המיטוכונדריות מהאבות לצאצאיהם, היא עדיין בגדר מיסתורין, וזאת למרות שמדובר בתופעה אשר נשמרה היטב לאורך האבולוציה, ובקרב כל המינים.
באחרונה גילו ד"ר אלי ארמה וחברי קבוצתו מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית בועיות תאיות (ווסיקולות) מיוחדות, הנוצרות בביציות של זבוב הפירות, שתפקידן להשמיד את המיטוכונדריות האבהיות בזמן ההפריה. המחקר, שהתפרסם בכתב-העת המדעי Developmental Cell, עשוי לתרום, בעתיד, לשיפור ההליך של הפריה חוץ-גופית ולהבנת בעיות פוריות בקרב גברים.


המחקר מסייע לשפוך אור על שתי תיאוריות מתחרות בנוגע להשמדת המיטוכונדריות האבהיות. על פי התיאוריה האקטיבית, המיטוכונדריות האבהיות מושמדות באמצעות מערכת תאית של "אכילה עצמית", המוכרת כ"אוטופאגיה בררנית". בתהליך זה עוטפות בועיות הקרויות אוטופאגוזומים מבנים לא רצויים – כמו חלבונים או אברונים תאיים לא תקינים, והם מובלים לפירוק. אולם, המחקרים התומכים בתיאוריה זו נעשו בתולעים, שמבנה תא הזרע שלהן שונה באופן משמעותי מתא הזרע של יונקים ושל זבובי פירות, שהוא מאורך ומכיל זנב (שוטון). בשוטון מרוכזות המיטוכונדריות המקושרות זו לזו ליצירת מעין צינור ארוך, אשר מחובר או מלופף מסביב למבנה השלד של השוטון – הקרוי אקסונים (axoneme). האם יכולות בועיות האוטופאגוזום להקיף ולפרק מבנה כה גדול, שאורכו, בזבוב פירות, מגיע עד כ-2 מ"מ?
התיאוריה הפסיבית מבוססת בעיקר על שני מחקרים בעכברים, וטוענת כי המיטוכונדריות האבהיות מדוללות בכמות עודפת של מיטוכונדריות אימהיות. עם זאת, תיאוריה זו אינה מסבירה את הימצאותם של סמנים גנטיים מסוימים הקשורים לאוטופאגיה במיטוכונדריות האבהיות מיד לאחר ההפריה.


המחקר הנוכחי, אותו הובילו תלמידי המחקר לירון גל ויואב פוליתי, ביחד עם ד"ר יוסי קאליפא (מתמחה בכיר דאז) ותלמידת המחקר (דאז) ד"ר ליאת רביד, כולם מקבוצתו של ד"ר ארמה, ובסיועו של פרופ' זבולון אלעזר מהמחלקה לכימיה ביולוגית במכון, מגלה כי המיטוכונדריות האבהיות אכן נהרסות בתהליך פעיל. ברגע שבו חודר הזרע לביצית, נמשכות הבועיות התאיות – שכבר מצויות בביצית של זבוב הפירות – לזרע. לאחר מכן הן מפרקות את הקרום החיצוני של תאי הזרע ומאפשרות הפרדה של המיטוכונדריות משלד השוטון. אז נחתך הצינור המיטוכונדריאלי הארוך לפיסות קטנות, ואלה "נזללות" ונהרסות בתהליך של אוטופאגיה בררנית.


מבט קרוב יותר גילה כי הבועיות התאיות האלה אינן דומות לאלה של האוטופאגיה, אלא לסוג של בועיות המעורב במסלול תאי אחר, ובכל זאת הן הכילו סמנים גנטיים של מנגנון האוטופגיה. "הדבר שראינו לא היה מסלול אוטופאגיה קלאסי", אומר ד"ר ארמה, "שכן הבועיות המעורבות בו היו גדולות במידה ניכרת, ולא דמו מבחינה מורפולוגית לאוטופאגוזומים". ממצאי המחקר רומזים כי הבועיות הייחודיות של הביצית מהוות חלק ממערכת חדשה, אשר מורכבת משילוב של תהליכים ביולוגיים נפרדים, שהם שונים במידת מה מהתיפקוד הקלאסי המוכר שלהם.


המדענים מאמינים, כי ממצאים אלה יהיו תקפים עבור כל יצור המייצר תאי זרע בעלי שוטון, בכללם בני אדם, וכי הם עשויים לסייע, בין היתר, להבנת העובדה שרק כרבע מההפריות החוץ-גופיות הפולשניות מובילות להריון תקין. האם ייתכן כי ההליך הרפואי הפולשני פוגע ביכולתה של הביצית להרוס מיטוכונדריות אבהיות? ד"ר ארמה וחברי צוותו מקווים, כי מחקרים נוספים בנושא זה ישפכו אור נוסף על מיגוון שאלות הקשורות למיטוכונדריות האבהיות, כשהמטרה הסופית היא הבנה טובה יותר של גורמים מיטוכונדריאליים הקשורים בפוריות הגבר, וכן הבנת התחלופה הנורמלית של מיטוכונדריות בתאים – נושא הקשור למחלות עצביות ניווניות כמו פרקינסון.

 

למידע נוסף אפשר לפנות למשרד הדובר במכון ויצמן למדע: 08-9343856
 

מדעי החיים
עברית

עריכה תחת לחץ

עברית

 

גופנו נמצא בכוננות מתמדת לתגובה מיידית במקרה של סכנה. דקות ספורות לאחר שאנו מבחינים באיום, נכנסת לפעולה רשת שלמה של אותות ביוכימיים. המרכז במוח שאחראי על תגובתנו לסכנה מתחיל לפעול, דבר שמוביל לשחרור "הורמון הלחץ" המרכזי – קורטיזול. במקביל, הגוף מפעיל רשתות ביוכימיות נוספות, שתפקידן להפסיק את תגובת המתח עם חלוף הסכנה.

ד"ר גיל לבקוביץ וחברי הקבוצה שלו במחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא גילו באחרונה סוג חדש של מתג במוח, שמבקר את העברת אחד האותות העיקריים האחראים לשחרור קורטיזול. ממצאים אלה, שהתפרסמו באחרונה על שער כתב-העת המדעי Neuron, עשויים לשפוך אור על תהליכים המתרחשים במספר בעיות נוירולוגיות הקשורות ללחץ, כמו תסמונת פוסט-טראומתית, דיכאון וסכיזופרניה.

האות העיקרי האחראי לשחרור קורטיזול הוא ה"הורמון משחרר קורטרופין" (CRH). ה-CRH נוצר ומאוחסן בתאי עצב מיוחדים באזור במוח הקרוי היפותלמוס, שמעורב, בין היתר, בשליטה על תגובות הגוף ללחץ פיסיולוגי ופסיכולוגי. חישת הסכנה, עיבוד המידע, והעברת ההוראות המכניסות את הגוף להתמודדות עם לחץ – כל אלה מתרחשים באיזור קטן זה במוח. מיד לאחר שתאי העצב מפרישים את מצבור ה-CRH מתוכם, מגיעה פקודה לייצור מצבור חדש.

את המחקר הובילה ד"ר ליאת אמיר-זילברשטיין, יחד עם ד"ר ז'אנה בלכמן, ד"ר אדריאנה ראובני, ד"ר נטליה בורודובסקי ותלמידת המחקר מעיין טהור. המדענים חקרו את תהליך ייצור ההורמון CRH במוחות של דגי זברה, וגילו את המתג השולט בייצורו: מתברר שחלבון הקרוי Otp מעורב בכמה שלבים של יצור ההורמון. החלבון מעורר ומפעיל את הגנים המקודדים ל-CRH, וכן מבקר את תהליך הייצור של שני הקולטנים להורמון, המצויים על פני השטח של תאי העצב. קולטנים אלה מתפקדים, למעשה, כמתגי "הדלקה" ו"כיבוי".

המדענים גילו כי שני הקולטנים מתקבלים מגן יחיד, באמצעות מנגנון עריכה גנטי הקרוי "שחבור חלופי" (altenative splicing ). בתהליך זה, מקטעים גנטיים עוברים תהליכי "גזירה והדבקה" כדי להפיק "משפטים" שונים, המקודדים לחלבונים שונים. במקרה הזה, הגן מייצר שתי גרסאות של קולטנים: גרסה קצרה ממנה נוצר קולטן ה"הדלקה", וגרסה ארוכה יותר, האחראית לקולטן ה"כיבוי". החוקרים גילו כי כאשר הסכנה חולפת, היחס בין שני סוגי הקולטנים על פני תאי העצב משתנה בהדרגה, מעודף של קולטני "הדלקה" לכמות גדולה יותר של קולטני "כיבוי". בשיתוף עם ד"ר לאורה באלי-קוויף וד"ר וויליאם נורטון מהמכון לנוירוביולוגיה במרכז הלאומי למחקר מדעי (CNRS) בצרפת, הראו החוקרים שחסימת הייצור של הגרסה הארוכה של הקולטן גורמת לדגי הזברה להתנהגות חרדתית.

ביחד עם ד"ר אלון חן וד"ר יחזקאל שטיינברג מהמחלקה לנוירוביולוגיה במכון, ביקשו ד"ר לבקוביץ וחברי הצוות שלו לדעת, האם המנגנון הזה לייצור CRH מצוי גם בבעלי חיים אחרים. הם גילו כי המתג המבוסס על שיחבור חלופי מצוי גם בעכברים. העובדה כי מנגנון זהה מצוי בדגים ובעכברים מעיד על השתמרותו לאורך האבולוציה, ורומז על האפשרות כי מנגנון דומה קיים גם במוח בני אדם.

מנגנון השחבור החלופי ידוע כבר מאז סוף שנות ה-70 של המאה ה-20, אבל יתכן שממצאים אלה מהווים את העדות הראשונה לקיומו של מתג "הדלקה-כיבוי" מהיר מסוג זה במוח. ידוע כי מתגים לקויים ממלאים תפקיד במחלות ובהפרעות שונות הקשורות ללחץ. למשל, פעילות הקולטנים אותם חוקר ד"ר לבקוביץ נמצאה באחרונה קשורה להפרעת פוסט-טראומה, וגם לסכיזופרניה ולדיכאון. תקלות במנגנון השחבור החלופי נמצאו גם באפילפסיה, בפיגור שכלי, בהפרעה דו-קוטבית ובאוטיזם.
 

 
 
מידע נוסף – ותמונות – אפשר לקבל במשרד דובר מכון ויצמן למדע 08-934-3856
מדעי החיים
עברית

הורמון האהבה פותח דרכים חדשות

עברית
האמירה המקובלת ש"הכל בראש" היא תיאור די מדויק של תפקוד גוף האדם: חלק נכבד מכימיית הגוף נשלטת על-ידי המוח, החל בלחץ הדם וכלה בתיאבון ובחילוף החומרים. במחקר שהתפרסם באחרונה בכתב העת המדעי Developmental Cell, גילתה קבוצת מדענים בראשות ד"ר גיל לבקוביץ ממכון ויצמן למדע כיצד בדיוק בנוי איזור חיוני במוח, דרכו מעביר המוח פקודות ביוכימיות מסוימות אל מחזור הדם, וממנו לכל הגוף. ממצאיהם חושפים גם תפקיד חדש ומפתיע להורמון אוקסיטוצין, שידוע בשם "הורמון האהבה".

האיזור הזה, הקרוי נוירו-היפופיזה, נמצא בתחתית בסיס המוח, ומהווה ממשק למעבר מידע מסיבי העצב לכלי הדם. במקום זה מתרחש חלק מהדיאלוג החשוב בין המוח לגוף: תאי העצב מפרישים לדם את ההורמונים השולטים במספר תהליכים מרכזיים, ובהם, בין היתר, בקרת מאזן הנוזלים בגוף, וכיווצי הרחם בזמן לידה.

הנוירו-היפופיזה נחקרת זה למעלה ממאה שנה. כעת, באמצעות כלים גנטיים חדשים שפותחו על ידי מדעני מכון ויצמן, התאפשרה בחינה מחודשת של המבנה התלת-ממדי שלה, והובהרו התהליכים המולקולריים המובילים להיווצרותו של איזור זה במהלך ההתפתחות העוברית.

הנוירו-היפופיזה של האדם מורכבת מעשרות אלפי תאים, ולכן ערכו המדענים את המחקר בעוברים חיים של דגי זברה, והצליחו לצפות באמצעות מיקרוסקופ – ובזמן אמת – באופן היווצרות הנוירו-היפופיזה של הדג. דגים אלה מהווים מודל מוצלח במיוחד לחקר מוחם של בעלי חוליות משום שמוחם פשוט יותר, גופם שקוף, ואפשר לעשות בהם שינויים גנטיים בקלות יחסית. עם זאת, הודות לעובדה שהנוירו-היפופיזה בנויה בצורה דומה בכל בעלי החוליות, הממצאים תקפים גם לבני אדם. המחקר נעשה במעבדתו של ד"ר לבקוביץ מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא על-ידי תלמיד המחקר עמוס גוטניק וד"ר ז'אנה בלכמן, ובשיתוף עם מדענים מאוסטרליה, משווייץ ומארה"ב.

במחקר התגלה תפקיד חדש ומפתיע להורמון האוקסיטוקצין. הורמון זה זכה לכינוי "הורמון האהבה", מפני שבנוסף לתרומתו לשליטה בתיאבון ולתפקודי רביה בנשים, כמו הנקה, הוא תורם גם לרגש האימהי ולתחושת קרבה בין בני זוג. מדעני המכון הראו כי אוקסיטוצין, אחד משני ההורמונים העיקריים המופרשים מהנוירו-היפופיזה בעת הבגרות, משתתף בהתפתחות איזור מוחי זה כבר בשלב העוברי. בעובר מסייע האוקסיטוצין, המופרש על ידי תאי עצב, ליצור כלי דם חדשים. "בעצם, שליח הורמונלי זה עוזר לבנות את הצינורות, שדרכם יועברו בעתיד המסרים שלו עצמו", אומר ד"ר לבקוביץ. כתב העת Developmental Cell פרסם קדימון על ממצאים אלה תחת הכותרת "הורמון האהבה מושך שותף לחיים".

ממצאים אלה הם הישג חשוב למדע הבסיסי מפני שהם שופכים אור על תהליכים יסודיים ביותר במוח, אך בעתיד עשויה להיות להם גם תרומה לטיפול במחלות: הנוירו-היפופיזה היא מהאזורים הבודדים במוח העוברים שיקום לאחר פגיעה. לכן, הבנת אופן היווצרותה עשויה בעתיד לפתח שיטות לשיקום אזורים פגועים אחרים במוח.
 
מבנה תלת-ממדי של הנוירו-היפופיזה בעובר דג זברה. האזור משמש כממשק בין סיבי עצב (ירוק), עורקים (אדום) וורידים (כחול)
 
מבנה תלת-ממדי של הנוירו-היפופיזה בעובר דג זברה. האזור משמש כממשק בין סיבי עצב (ירוק), עורקים (אדום) וורידים (כחול)
מדעי החיים
עברית

כוח הכבד

עברית

מימין: שני לנדן, סיון תנעמי, ד"ר קרן בהר הלפרן וד"ר שלו איצקוביץ. אור חדש

 
 
כשמשתמשים במטאפורות המתארות את מרכז העניין, הלב הוא זה שזוכה לכל התהילה. אך ישנו איבר נוסף שמבצע תפקיד מרכזי בגופנו – הכבד. עקב הצורך של הכבד לנהל את חילוף החומרים בגוף בנסיבות משתנות, הוא נאלץ להתמודד עם משימות מאתגרות; למשל, עליו לשמור על רמות קבועות של סוכר בדם נוכח תנודות באספקת הסוכר הנובעות מהמזון שאנו אוכלים. מדעני מכון ויצמן למדע גילו כעת, כי הגנים בכבד פועלים בהתפרצויות, ולא ברצף, דפוס המסייע לכבד לבצע ביעילות את משימותיו הרבות. הבנה לעומק של מנגנון זה עשויה לשפוך אור חדש על פעילות הכבד, ואולי גם על פעילותם של איברים נוספים, בבריאות ובחולי.
 
התפרצויות גנטיות דומות היו מוּכרות בעבר בגנים של חיידקים. השלב הראשון בפעילות הגן הוא יצירת מולקולת מסרים הקרויה mRNA. בחיידקים, מולקולות אלה נוצרות לעיתים קרובות בהתפרצויות באורך שונה, דבר המוביל לרמות mRNA שונות, באופן אקראי, בכל חיידק וחיידק. זוהי אסטרטגיה הידועה בשם "הימור": הגיוון ביצירת ה-mRNA מבטיח כי ישרדו לפחות חלק מהחיידקים – אלה שלהם רמות ה-mRNA המתאימות לנסיבות.
 
במחקר החדש, שהתפרסם בכתב-העת המדעי Molecular Cell, יצאה קבוצת מדענים, בראשות ד"ר שלו איצקוביץ מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא, לחקור את השאלה: האם אותו המנגנון, כלומר היווצרות ה-mRNA בהתפרצויות, קיים ביונקים? המדענים השתמשו בשיטה חדשנית להדמיית מולקולות mRNA בודדות ברקמת יונקים, אשר פותחה במעבדתו של ד"ר איצקוביץ, ומשלבת מיקרוסקופיה מתקדמת עם גישות חישוביות.
 
פעילות גן המייצר גלוקוז ברקמת כבד של עכבר. ריכוז גדול של mRNA (הנקודות האדומות) מעיד על כך שפעילות זו גבוהה ביותר בקירבת כלי הדם (PP) שמציפים את הרקמה בדם עשיר בחמצן החיוני לייצור הגלוקוז. צולם במיקרוסקופ פלואורסצנטי
 
בעזרת שיטה זו הראו המדענים, כי בדיוק כפי שקורה בחיידקים, פועלים הגנים בהתפרצויות באורך זמן שונה גם ברקמת הכבד של העכבר. התברר, שגם אורך החיים של מולקולות ה-mRNA של גנים שונים אינו זהה: חלקם שורדים זמן רב יותר מאחרים. השילוב בין שני משתנים אלה מוביל לגמישות רבה בשליטה על פעילות הגנים בכבד. כך למשל, יכול להיות ש-mRNA של גן מסוים נוצר בהתפרצויות ארוכות, אך אם ה-mRNA עצמו הוא בעל אורך חיים קצר, הפסקת ההתפרצויות תוביל לעצירה מיידית של פעילות הגן.
 
 
תאי כבד של עכבר. קרומי התאים צבועים בירוק. גרעיני התאים (בכחול) מכילים כמות שונה של סלילי די-אן-אי – מהכמות הרגילה (שניים) ועד שמונה סלילים. צולם במיקרוסקופ פלואורסצנטי
גמישות זו עשויה להיות חיונית כאשר מבצע הכבד את תפקידיו המגוונים; למשל, כאשר הוא מווסת את רמת הסוכר בדם. כחלק מהתחזוקה השוטפת של הגוף, שואב הכבד לתוכו סוכר עודף כשרמת הסוכר בדם גבוהה מדי, ומשחרר אותו בהדרגה, או מייצר סוכר חדש, כאשר רמת הסוכר בדם יורדת. לאחר ארוחה, כאשר תוך דקות ספורות עולה רמת הסוכר בדם, יש להפסיק מיד את פעולת הייצור של סוכר חדש. מולקולת ה-mRNA קצרת החיים, הנעלמת במהירות כאשר מפסיק הגן את פעילותו, מותאמת להפליא למטרה זו.
 
אכן, מדעני המכון מצאו שלשני גנים, החיוניים להפקת סוכר, יש מולקולות mRNA בעלות תוחלת חיים קצרה במיוחד. כדי לפצות על אורך חייהן הקצר, נוצרות המולקולות בהתפרצויות ארוכות מהרגיל – כנראה כדי למנוע את ההבדלים בין התאים, שגורמות ההתפרצויות. לעומת זאת, מולקולות mRNA אחרות, בעלות תוחלת חיים ארוכה יותר, נוצרות בהתפרצויות קצרות יותר.
 
המדענים סבורים, כי הסיבה האבולוציונית להתפרצויות נעוצה בתפקידם של הגנים כמגיני הדי-אן-אי. הגנים חשופים יותר לרעלים בסביבה כאשר הם פעילים, כך שהם פגיעים פחות אם הם פועלים לסירוגין, ולא באופן רציף. הדבר חשוב במיוחד באיבר כמו הכבד, שמנקה את הגוף מחומרים רעילים.
 
המדענים סבורים גם, כי ההתפרצויות עשויות להסביר תכונה מפתיעה של תאים רבים בכבד: נוכחות עותקים רבים של הגנום, הכוללים ארבעה או שמונה סלילי די-אן-אי במקום השניים הרגילים. כהסבר אפשרי, המדענים מציעים שההתפרצויות גורמות להבדלים אקראיים ברמות ה-mRNA בין התאים, אך בעזרת העותקים הנוספים של הדי-אן-אי, המייצרים מולקולות mRNA נוספות, הבדלים אקראיים אלה נבלעים. כתוצאה מכך מייצרים תאי כבד שונים את ה-mRNA המסוים בצורה אחידה. אכן, ב"בית חרושת" כמו הכבד, בו פועלים כל התאים למען מטרה פיסיולוגית משותפת, הבדלים גדולים מדי בין התאים היו עלולים להפריע לתיפקודו.
 
במחקר השתתפו ד"ר קרן בהר הלפרן, סיון תנעמי, שני לנדן, מיכל צאפאל, לירן שלאק, ענת הוצלר, ואנה ניז'ברג מקבוצתו של ד"ר איצקוביץ.
 
הבנתן של ההתפרצויות בפעילות הגנים בכבד עשויה לחשוף מנגנונים התורמים לפגמים בתיפקוד הכבד, כמו שיבוש בחילוף החומרים של הסוכר, שעלול להוביל לסוכרת. בנוסף גילו המדענים, כי גנים באיברים אחרים פועלים, לעיתים, בהתפרצויות – תגלית שפותחת כיוון חדש לחקר בקרת פעילות הגנים ברקמות שונות.
 
צילום מיקרוסקופ של רקמת כבד עכבר חושף מולקולות mRNA חדשות המעידות על פעילות הגן (הנקודות הבהירות שמסומנות במשולשים לבנים). מולקולת mRNA בודדה (משמאל) מעידה על כך שהגן פועל בהתפרצויות נדירות בלבד. לעומת זאת, נוכחות רבה של מולקולות mRNA חדשות (מימין) מצביעה על פעילות הגן בהתפרצויות ארוכות ותכופות
 
 
אישי
ד"ר שלו איצקוביץ הגיע למדעי החיים דווקא מתחום המדעים המדויקים. הוא נולד בחיפה, קיבל תואר ראשון בהצטיינות מהאוניברסיטה העברית בירושלים, ושירת בצה"ל במסגרת תוכנית "תלפיות" היוקרתית. לאחר לימודיו לתואר שני בהנדסת חשמל בטכניון קיבל בשנת 2006 דוקטורט בהצטיינות ממכון ויצמן למדע, בהנחייתו של פרופ' אורי אלון. את מחקרו הבתר-דוקטוריאלי ביצע במכון לטכנולוגיה של מסצ'וסטס (MIT). הוא הצטרף לסגל מכון ויצמן למדע בדצמבר 2012. ד"ר איצקוביץ מתגורר ברחובות עם אשתו ענת ושני ילדיו, איתמר ודניאל. 
 
 
פעילות גן המייצר גלוקוז ברקמת כבד של עכבר. ריכוז גדול של mRNA (הנקודות האדומות) מעיד על כך שפעילות זו גבוהה ביותר בקירבת כלי הדם (PP) שמציפים את הרקמה בדם עשיר בחמצן החיוני לייצור הגלוקוז. צולם במיקרוסקופ פלואורסצנטי
מדעי החיים
עברית

חדשות טובות

עברית
 

פרופ' ירדנה סמואלס

ביום ראשון אחד לפני כעשר שנים עבדה פרופ' ירדנה סמואלס, אז חוקרת בתר-דוקטוריאלית צעירה, במעבדה באוניברסיטת ג'ונס הופקינס. היא שמה לב, כי בדי-אן-אי של שני חולי סרטן מצויה מוטציה זהה בגן מסוים. המעבדה הייתה ריקה, ומלבדה היה שם רק המנחה שלה, פרופ' ברט ווגלשטיין, מבכירי חוקרי סרטן בעולם. הוא העיף מבט אחד בממצא והכריז: "אני חושב שיש כאן home run". סמואלס, שהגיעה לארצות-הברית רק מספר חודשים לפני כן, לא הכירה את הביטוי המתייחס להצלחה גדולה במשחק הבייסבול, אך הבינה מיד שמדובר בחדשות טובות במיוחד.כך אכן היה. לא רק שהיא גילתה גן חדש הגורם לסרטן, אלא התברר שהגן, הקרוי PIK3CA, הוא אחד הגנים השכיחים ביותר מבין אלה שגורמים לסוגי סרטן שונים. הממצאים, שהתקבלו מיד לפרסום בכתב-העת Science, פתחו כיוון מחקר חדש, אשר משך אליו במהירות עשרות חוקרים מאוניברסיטאות ומחברות תרופות.
סמואלס רשמה הישג מרשים נוסף בשנת 2006, לאחר שהקימה מעבדה משלה במכון הלאומי לחקר הגנום האנושי בבתסדה שבמרילנד. בשלב זה היא כבר החליטה להתמקד במלנומה, אחד מסוגי הסרטן הקטלניים ביותר, שהגנטיקה שלו עדיין מאוד לא ברורה. בשיתוף עם פרופ' סטיבן רוזנברג, ראש אגף הכירורגיה במכון הלאומי לסרטן, היא זיהתה מוטציה גנטית חדשה המופיעה בכ-20% מחולי המלנומה. "נראה היה שמצאנו את עקב אכילס של חלק נכבד ממקרי המלנומה", אומרת פרופ' סמואלס.
 
התגלית מעודדת ביותר, מפני שהיא בעלת חשיבות מיידית לטיפול בחולים. פיתוח תרופה חדשה נמשך שנים, אך המוטציה החדשה נמצאת בגן הקרוי ERBB4, שכבר מהווה מטרה לתרופה – נגד סרטן השד. מחקרים קליניים כבר החלו לבדוק האם תרופה זו יכולה לעזור גם לחולי מלנומה.במעבדתה במחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא ממשיכה פרופ' סמואלס לחקור מוטציות גנטיות המעורבות במלנומה. כאשר גידול סרטני מאובחן, הגנים שבתאיו כבר מכילים עשרות, אם לא אלפי, מוטציות, חלקן מוטציות "מובילות" הממלאות תפקיד בצמיחת הגידול, אך חלקן מוטציות "נלוות", שאינן ממלאות תפקיד חשוב בהתפתחות הסרטן. בעזרת נתונים גנומיים ממאות חולים מפתחת פרופ' סמואלס גישות שיבחינו בין המוטציות המובילות לבין אלה הנלוות.
 
בעבודתה היא מסתמכת על מאגר רקמות שנלקחו מגידולי מלנומה ומרקמות בריאות תואמות, אותו הקימה בשיתוף עם המכון הלאומי לסרטן בארצות-הברית. באמצעות נגיפים היא מחדירה "סמנים" מולקולריים לדי-אן-אי, במטרה לפתח גישה שיטתית לקביעת תפקידם של גנים מוטנטיים. הסימון מאפשר לה להשוות בין פעילותם של גנים נורמליים לבין זו של גנים מוטנטיים בתאי אדם.
 
המטרה הסופית היא רפואה מותאמת אישית. פרופ' סמואלס שואפת לזהות תת-קבוצות עיקריות של סרטן המלנומה, שכל אחת מהן מזוהה באמצעות "חתימה" מולקולרית ייחודית. בעתיד יותאמו הטיפולים למוטציות המסוימות המאפיינות כל תת-קבוצה.
 
פרופ' ירדנה סמואלס אוהבת לרכוב על סוסים.
 
פרופ' ירדנה סמואלס
מדעי החיים
עברית

מכוונים לדעת גדולים

עברית
 פרופ' בני גיגר, ד"ר ערן בוכבינדר וד"ר אריאל ליבנה. אתרי מגע

במשל הידוע על האלון וקנה הסוף, או במחזה "אדם לכל עת", יש משהו שרומז לנו כי החָפֵץ חיים, טוב יעשה אם ישנה כיוון ויתאים את עצמו כשמופעל עליו כוח חיצוני, לפחות עד שישתנה כיוון הרוח, או הלחץ. העיקרון הזה נכון גם בעולמם של התאים החיים, ובמיוחד אלה הממוקמים ברקמות הנתונות ללחצים אשר עולים ויורדים לסירוגין, כמו כלי הדם המתרחבים ומתרפים חליפות בהתאם לפעימות הלב, או צינורות מערכת הנשימה אשר משנים את ממדיהם עם כל שאיפה ונשיפה.

 

כך, למשל, התאים המרכיבים את כלי הדם אמורים לשאול את עצמם לאן בדיוק לנוע, לאיזה כיוון לפנות, כאשר הדם נדחס לתוך הצינורות ומותח אותם בעוצמה. התשובה העקרונית פשוטה: עליהם לפנות אל הכיוון שכאשר יתייצבו בו, יוכלו להתמודד בקלות רבה יותר עם הלחץ. ואכן, תצפיות רבות הראו שתאים הצמודים למשטח שמופעל עליו מאמץ מתיחה, או שהוא חשוף לזרימת דם בכיוון מסוים, מתארגנים פחות או יותר בכיוון אחד (כאשר ״כיוון התא״ מוגדר ככיוון ציר האורך שלו). אבל, כאשר מבקשים לחדד את התשובה ולעבור מניסוח תיאורי לניתוח פיסיקלי מדויק וליכולת ניבוי, הדברים נעשים מורכבים הרבה יותר.

 

החוקר הבתר-דוקטוריאלי ד"ר אריאל ליבנה, ממעבדתו של פרופ' בני גיגר במחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא במכון ויצמן למדע, נכנס באחרונה לעובי הקורה של השאלה הבסיסית הזאת –וחזר ממנה עם תובנות מפתיעות, שמי שרוצה, יכול לראות בהן גם אנלוגיה מסוימת למצבים בחייהם של בני-אדם.

 

זה אולי המקום לתאר מה קורה לתא כאשר הוא נמתח. בשולי התא מצויים אתרי מגע הנצמדים למשטח, או מרפים ממנו. בין אתרי המגע מחברים סיבים של השלד התאי, המתַפקדים כמעין רשת של קפיצים אשר מפעילים כוחות על אתרי המגע הקשורים אליהם. מודלים שהתמקדו בתיאור התנהגות התאים תחת לחץ התייחסו בעיקר לשאלת כוחות המתיחה של ה"קפיץ", אשר גורמים לשינויים במבנה אתרי המגע, ובעקבותיהם לשינויים (למשל, הצרה, התארכות) בארגון התא, המשפיעים על צורתו, על תנועתו ועל גורלו.

 

ד"ר ליבנה, שהביא איתו למעבדה במדעי החיים שיטות עבודה ומחקר פיסיקליות, בחן תאים הנמצאים תחת לחץ ומגיבים אליו, במערכות מבוקרות היטב ובאמצעות מיקרוסקופיה מתקדמת. כך עלה בידו להבחין, כי בניגוד לדעה הרווחת, הימתחות ה"קפיץ" של סיבי השלד התאי אינה מספיקה לקביעת כיוון התא. מנגד, לא רק בשלד התאי מתרחשת מתיחה, אלא גם באתרי המגע עצמם, שעד למחקר הנוכחי לא נחשבו לגורם ראשוני ומשמעותי בתהליך. האם שינויים מולקולריים המתחוללים באתרי המגע הללו בעת המתיחה, אשר נועדו לאפשר לאתרי המגע עצמם "למצוא לעצמם מנוחה" במצב שהתנוחה בו "תעלה להם" פחות ככל האפשר במונחי אנרגיה, יכולים לכוון שינוי בהתארגנות התא השלם?

 

למעלה: תאים הגדלים בתרבית. אחרי המתיחה מאורגנים התאים בכיוון אחיד. למטה מימין: אתרי המגע (בירוק) בקצות סיבי השלד התאי. משמאל: אחידות הכיוון של סיבי השלד התאי לאחר מתיחה

בשלב זה פנה ד"ר ליבנה לד"ר ערן בוכבינדר מהמחלקה לפיסיקה כימית במכון ויצמן למדע, שמחקריו עוסקים בין היתר באופן שבו מתמודדים משטחים עם כוחות המופעלים עליהם. המדענים פיתחו מודל מתמטי המתאר את התגובות של אתרי המגע ללחץ, וצופה כי התגובות האלה הן הגורם העיקרי אשר משפיע על התא השלם בתהליך שינוי הכיוון ו"מנווט" אותו. מודל זה הצליח לחזות בהצלחה את שינויי הכיוון – הן שינוי הזווית, והן קצב התנועה – שביצעו תאים בתגובה ללחצים. ממצאים אלה התפרסמו באחרונה בכתב- העת המדעי Nature Communications.

 

במילים אחרות, מתברר שהשינוי מתחיל מהשטח, ולא בהכרח מה"מיפקדה". יחידות השטח הקטנות, המרוחקות ממרכזי הכוח, הן אלה שמקבלות החלטות ו"מחזיקות בהגה" של התא השלם והמורכב. מי שרוצה לראות בזה אנלוגיה דמוקרטית לשינויי כיוון במערכות גדולות, מוזמן לעשות זאת על אחריותו האישית.

 
 
 פרופ' בני גיגר, ד"ר ערן בוכבינדר וד"ר אריאל ליבנה. אתרי מגע
מדעי החיים
עברית

הכוח האימהי

עברית
העובדה שכל היצורים החיים יורשים את המיטוכונדריות – "תחנות הכוח" התאיות – מהאם, מוכרת וידועה. אך מה בדיוק קורה למיטוכונדריות האבהיות במהלך ההפריה? השאלה, מדוע וכיצד נמנעת העברת המיטוכונדריות מהאבות לצאצאיהם, היא עדיין בגדר מיסתורין. הדבר היחיד שידוע בוודאות הוא, שצריכה להיות סיבה טובה לכך, שכן מדובר בתופעה אשר נשמרה היטב לאורך האבולוציה, ובקרב כל המינים.
 
כעת גילו ד"ר אלי ארמה וחברי קבוצתו, מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית, בועיות תאיות (ואקואולות) מיוחדות, הנוצרות בביציות של זבוב הפירות, אשר מחפשות ומשמידות את המיטוכונדריות שמקורן באב בזמן ההפריה. המחקר, שהתפרסם באחרונה בכתב-העת המדעי Developmental Cell, עשוי לתרום, בעתיד, לשיפור ההליך של הפריה חוץ- גופית ולהבנת בעיות פוריות בקרב גברים.
 
 
 
השמדת המיטוכונדריות האבהיות מוסברת באמצעות שתי תיאוריות ותיקות ומתחרות: התיאוריה האקטיבית והתיאוריה הפסיבית. על פי התיאוריה האקטיבית, המיטוכונדריות האבהיות מושמדות באמצעות מערכת תאית של "אכילה עצמית", המוכרת בשם אוטופאגיה בררנית. בתהליך זה עוטפות בועיות הקרויות אוטופאגוזומים מבנים לא רצויים – כמו חלבונים או אברונים תאיים לא תקינים. האוטופאגוזומים מובילים את הפסולת לבועיות מסוג אחר, הקרויות ליזוזומים, אשר מעכלות ומפרקות אותה. האוטופאגיה, על פי רוב, ידועה כתהליך "עיוור" – רק באחרונה החלו להופיע עדויות לכך שהיא יכולה לברור את המבנים המיועדים לפירוק.
 
המחקרים התומכים בתיאוריה הפעילה נעשו בתולעים (C. elegans), שמבנה תא הזרע שלהן שונה באופן משמעותי מזה של יונקים: תאי הזרע של התולעים הם דמויי אמבה, אינם מכילים שוטון, והמיטוכונדריות הבודדות מפוזרות בתוכם. תאי זרע שמקורם ביונקים או בזבובי פירות, לעומת זאת, הם מאורכים, ומכילים ראש (גרעין הדי-אן-אי) וזנב המכונה שוטון. המיטוכונדריות מרוכזות בשוטון, ומקושרות זו לזו ליצירת מעין צינור ארוך, אשר מחובר למבנה השלד של השוטון – הקרוי אקסונים (axoneme). האם יכולות בועיות האוטופאגוזום להקיף ולפרק מבנה כה גדול, שאורכו, בזבוב פירות, מגיע עד כ-2 מ"מ?
 
התיאוריה הפסיבית מבוססת בעיקר על שני מחקרים בעכברים, וטוענת כי הסיבה לחסרונן של מיטוכונדריות ממקור אבהי הוא דילולן בכמות העודפת של מיטוכונדריות אימהיות. עם זאת, תומכי התיאוריה אינם יכולים להסביר עדויות לקיומם של סמנים גנטיים מסוימים הקשורים לאוטופאגיה במיטוכונדריות האבהיות לאחר ההפריה.
 
המחקר הנוכחי, אותו הובילו תלמידי המחקר יואב פוליתי ולירון גל, ביחד עם ד"ר יוסי קאליפא (מתמחה בכיר דאז) ותלמידת המחקר (דאז) ד"ר ליאת רביד, כולם מקבוצתו של ד"ר ארמה, ובסיועו של פרופ' זבולון אלעזר מהמחלקה לכימיה ביולוגית במכון, מגלה כי המיטוכונדריות האבהיות אכן נהרסות בתהליך פעיל. ברגע שבו חודר הזרע לביצית, נמשכות הבועיות התאיות – שכבר מצויות בביצית של זבוב הפירות – לזרע. לאחר מכן הן מפרקות את הקרום החיצוני של תאי הזרע, ומפרידות את המיטוכונדריות משלד השוטון. הצינור המיטוכונדריאלי הארוך נחתך לאחר מכן לפיסות קטנות, ואלה "נזללות" ונהרסות בתהליך של אוטופאגיה בררנית.
 
הבועיות האלה, במבט ראשון, נראו דומות למדי לסוג של בועיות המשתייכות למסלול ה"אנדוציטי", ולא למסלול האוטופאגיה. הבועיות מסוג זה הן למעשה "גופים רב-בועתיים", כלומר, מכילות מספר גדול של בועיות קטנות בתוך בועית גדולה. המסלול האנדוציטי מעורב, בין היתר, במיון חלבונים המיועדים להשמדה, וכן בהעברת אותות מתא לתא באמצעות איחוי קרום הבועית "הראשית" עם קרום תא, ושחרור הבועיות הקטנות, על תכולתן, לתוכו. באופן מפתיע, אותם גופים רב-בועתיים הכילו סמנים גנטיים למסלול האנדוציטי ולמסלול האוטופאגיה כאחד. "הדבר שראינו לא היה מסלול אוטופאגיה קלאסי", אומר ד"ר ארמה, "שכן הבועיות המעורבות בו היו גדולות במידה ניכרת, ולא דמו מבחינה מורפולוגית לאוטופאגוזומים".
 
המדענים שאלו את עצמם, כיצד מצליחות הבועיות לזהות באופן בררני את המיטוכונדריה, וגילו כי התשובה כרוכה במעורבותה של מערכת ביולוגית אחרת, היוביקויטין, שתפקידה בדרך כלל "לסמן" חלבונים המיועדים לפירוק. גם במקרה זה, הסימונים ש"הדביקה" המערכת היו דומים – אך לא זהים – לאלה בהם היא משתמשת במסלול הרגיל. כלומר, ממצאי המחקר רומזים כי הבועיות הייחודיות של הביצית מהוות חלק ממערכת חדשה, אשר מורכבת משילוב של שלושה תהליכים ביולוגיים נפרדים: אוטופאגיה, המסלול האנדוציטי, ומערכת היוביקויטין, אולם שלושת התהליכים האלה שונים במידת מה מהתיפקוד הקלאסי המוכר שלהם.
 
השאלה, מדוע המיטוכונדריות שמקורן באב מושמדות, נותרה בגדר תעלומה, אם כי קיימת עדות לכך שהשילוב בין הדי-אן-אי של מיטוכונדריות אימהיות ואבהיות עשוי להוביל לתיפקוד לא תקין של המיטוכונדריות, ואף למות התא. מחקר מעודכן יותר גילה, כי הדי-אן-אי המיטוכונדריאלי שמקורו באב נהרס כמעט לחלוטין כבר בזמן יצירת תא הזרע. לכן, קיומו של מסלול השמדת המיטוכונדריות האבהיות בביצית מעיד, כי אפילו "קליפת" המיטוכונדריה עלולה להכיל גורמים מזיקים, שיש למנוע את חדירתם לתוכה.
 
המדענים מאמינים, כי ממצאים אלה תקפים עבור כל יצור שתאי הזרע שלו מכילים שוטון, בהם בני אדם, וכי הם עשויים לסייע, בין היתר, להבנת העובדה שרק כרבע מההפריות החוץ- גופיות הפולשניות מובילות להריון תקין. האם ייתכן כי ההליך הרפואי הפולשני פוגע ביכולתה של הביצית להרוס מיטוכונדריות אבהיות? ד"ר ארמה וחברי צוותו מקווים, כי מחקרים נוספים בנושא זה ישפכו אור נוסף על מיגוון שאלות הקשורות למיטוכונדריות האבהיות, כשהמטרה הסופית היא הבנת תחלופת המיטוכונדריות הנורמלית בתאים, והקשר שלה לבעיות פוריות של גברים.
מימין: יואב פוליתי, ד"ר אלי ארמה, לירון גל וד"ר יוסי קאליפא. תיאוריה אקטיבית
 
 
 
 
 
מימין: יואב פוליתי, ד"ר אלי ארמה, לירון גל וד"ר יוסי קאליפא. תיאוריה אקטיבית
מדעי החיים
עברית

בחזרה לילדות

עברית
 
מימין: ד"ר מירב פבסנר-פישר, ד"ר אורלי רביד, פרופ' דב צפורי וד"ר דינה לשקוביץ. התמיינותתאי הגזע העובריים מתמיינים לכל סוגי התאים בגוף. לעומתם, תאי הגזע המוגבלים יחסית של האדם הבוגר מצמיחים מיגוון של תאים בוגרים מתמחים השייכים לרקמה מסוימת. אולם, עבור כל תאי הגזע, קיימת דוֹגמה אחידה: מקובל להניח כי ההתמיינות – התהליך שבו רוכשים התאים את ההתמחות הייחודית להם – היא "דרך חד-סטרית". מחקר חדש של פרופ' דב ציפורי ממכון ויצמן למדע מעלה את האפשרות, שבמקרים לא מעטים עשויים התאים "לנוע לאחור" במסלול ההתמיינות, ולחזור לשלבים מוקדמים יותר.
 
במעבדתו במחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא חוקר פרופ' ציפורי תאי גזע מזנכימליים. בניגוד לסוגי תאי גזע אחרים, אשר ממוקמים באתרים ייעודיים, התאים המזנכימליים פזורים ברחבי הגוף. מאפיינת אותם היכולת להתמיין לשלושה סוגי רקמות: עצם, סחוס ושומן – מעין "משולש זהב". על פי התסריט המקובל, החד-סטרי, תא גזע מזנכימלי עשוי להתחלק באופן סימטרי, וליצור שני תאי גזע זהים, או באופן א-סימטרי, שבו נוצר תא אחד אשר שומר על תכונות תא גזע, ותא נוסף שמתחיל בתהליך התמיינות. לאחר מכן, במהלך מספר מחזורי חלוקה, ממשיכים הדורות הבאים של התאים להתמיין בהדרגה, עד ליצירת תאים מתמחים בוגרים. במהלך שלבי הביניים מאבדים התאים בהדרגה את פוטנציאל ההתמחות שלהם: בכל מחזור חלוקה הולך וקטן מיגוון הרקמות וסוג התאים שהם יכולים ליצור.
 
מודל זה – שכולל גם את רעיון "משולש הזהב" – התקבל בעיקר הודות למאמר מדעי שהתפרסם בשנת 1999. תאי הגזע המזנכימליים מוקמו בראש המשולש, שכן הם מסוגלים לייצר את שלוש הרקמות. מרבית מחקרי ההמשך שנעשו בתאים אלה, ובתאי גזע אחרים, התבססו עליו. אולם, כבר אז תהה פרופ' ציפורי האם ממצאים אלה אכן משקפים נאמנה את המתרחש בגוף. ראשית, ניסויים בזבובי פירות גילו עדויות לכך, שתאים בוגרים מסוימים במערכת הרבייה יכולים "לסגת" למצב של תא גזע. שנית, מחקריו-שלו בתאים מזנכימליים הראו, כי תאים אלה מגלים התנהגות מסודרת פחות מזו שתוארה במודל החד-סטרי. כבר באמצע שנות ה-80 של המאה ה-20 הבחין פרופ' ציפורי בכך, שכאשר תנאי הסביבה של התאים משתנים מעט, חלק מהתאים הממוינים מאבדים את תכונותיהם הבוגרות, וחוזרים למצב שנראה בלתי-ממוין.
 
בשנת 2004, במאמר שהתפרסם בכתב-העת המדעי Nature Reviews Genetics , הציע פרופ' ציפורי גישה מחשבתית המבוססת על רעיון "מצב גזע", או "גזעיות", כלומר מצב של פוטנציאל התמיינות גבוה שאליו יכול להיכנס כמעט כל תא בכל נקודת זמן, בתנאים מסוימים, וזאת לעומת הרעיון של קיום "תא גזע", שהוא קטגוריה מוחלטת. אם כן, תכונת ה"גזעיות" עניינה הוא מצב נזיל שהתא עשוי להיכנס אליו ולצאת ממנו. בנוסף, פרופ' ציפורי העלה את האפשרות שפעילות כזו עשויה להתרחש בגוף באופן ספונטני. למעשה, ציין, הופעת תאי גזע חדשים בגוף הבוגר עשויה לנבוע מכך שתאים בוגרים רכשו מחדש את תכונת ה"גזעיות", ולא רק מחלוקת תאי גזע.
 
תאי גזע מזנכימליים שגודלו בצפיפויות שונות. משמאל: צילום במיקרוסקופ אור. מימין: צביעה בנוגדנים לסמנים של תאי אנדותל או אפיתל. בשורה העליונה: לתאים שנזרעו בצפיפות צורה לא אחידה, והם אינם מבטאים סמנים של תאי אנדותל או אפיתל. במרכז: תאים שמקורם בתרביות דלילות מפתחים מבנה קובייתי אופייני לתאי אפיתל, ומבטאים את הסמנים של תאים אלה. בשורה בתחתונה: תאים שנזרעו בריווח לובשים צורה מאורכת ומבטאים סמנים של תאי אנדותל
 
 
כעבור שנתיים בלבד קיבל רעיון ה"גזעיות" חיזוק, כאשר מדענים יפניים הצליחו להעניק תכונה זו לתאים בוגרים, שהוחזרו למצב התאי הראשוני ביותר – דמוי תאי גזע עובריים. תהליך זה נעשה באמצעות השריה מלאכותית של ביטוי תוכנית גנטית מסוימת בתאים. עם זאת, מרבית המדענים לא האמינו כי תהליך זה עשוי להתרחש בגוף באופן ספונטני.
 
במחקר הנוכחי, שהתפרסם באחרונה בכתב-העת המדעי Stem Cell, ביקשו פרופ' ציפורי וחברי קבוצתו להעמיד למבחן את מידת הקשיחות של מסלול ההתמיינות של תאים מזנכימליים: האם התיאור המקובל, הכולל שרשרת לא גמישה של אירועים, אכן משקף נכונה את המתחולל במציאות? צוות המדענים בודד תאים מזנכימליים מעכבר, גידל אותם במבחנה, וניתח את תהליך ההתמיינות והחלוקה באמצעות שיטות מודרניות למעקב אחר תא יחיד. את המחקר החל לפני חמש שנים תלמיד המחקר (דאז) ד"ר עופר שושני, ומאוחר יותר הצטרפו אליו חברים נוספים מהקבוצה, בהם ד"ר אורלי רביד, חסן מסאלחה, אלה אהרונוב, יוסי עובדיה, וד"ר מירב פבזנר-פישר, וכן ד"ר דינה לשקוביץ מיחידת הביואינפורמטיקה של המכון.
 
המדענים הצליחו ללכוד תאים מזנכימליים בשלבי הביניים של ההתמיינות. על-פי המודל המקובל, כל דור תאים צפוי היה להראות ירידה הדרגתית בפוטנציאל ההתמיינות. אולם הממצאים היו שונים: חלק מהתאים אכן איבדו מידה כלשהי של פוטנציאל – לדוגמה, את היכולת להתמיין לאחת משלוש הרקמות, אולם אחיהם, או בני הדודים שלהם, רכשו את היכולת הזו מחדש בנקודות זמן שונות. התמונה שהתקבלה לא הייתה של רחוב ישר, חד-סטרי, אלא של מסלול מורכב יותר, שבו תאים יכולים לנוע ממצב אחד לאחר ובחזרה. למרות שהמדענים בדקו את פוטנציאל ההתמיינות לאחת משלוש רקמות "משולש הזהב" – שומן, עצם או סחוס – הם הבחינו בסימנים לכך שהתאים המזנכימליים רוכשים את היכולת להתמיין לרקמות נוספות, כמו תאים דמויי אנדותל או אפיתל.
 
לדברי פרופ' ציפורי, ייתכן כי תאים אלה רכשו מחדש דרגות גבוהות של פוטנציאל התמיינות שאיבדו בעבר, וזאת משום שנמצאו תחת עקה – במקרה זה, הרחקתם מסביבתם הטבעית בגוף העכבר והעברתם למבחנה. הנחה זו תואמת תצפית נוספת של המדענים: התאים נטו לחזור למצב "גזעי" לעיתים רחוקות יותר כאשר גדלו בסביבה ענייה בחמצן. רמות חמצן נמוכות מאפיינות את המצב השורר בסביבה הקרובה של תאי הגזע בגוף באופן נורמלי, ואילו רמות גבוהות של חמצן קשורות למצבי עקה, כמו פציעה. לאור הממצאים סבור פרופ' ציפורי, כי התאים המזנכימליים "קופצים" למצב של פוטנציאל התמיינות גבוה יותר במצבים כמו נזק לרקמות, כאשר נדרשים במהירות סוגים רבים של תאים חדשים.
 
פרופ' ציפורי: "הממצאים שלנו מראים כי תאים מזנכימיליים בעלי פוטנציאל התמיינות נמוך הם למעשה תאי ביניים, שבגלל הרחקתם מסביבתם הטבעית נחשפו למצב עקה, ולכן קפצו בחזרה ל'מצב הגזעי'. משום כך, השימוש בשיטה המקובלת להגדרת ה'גזעיות', המבוסס על שיבוט תאי גזע, עשוי להטעות. מחקר רב התבסס על המודל החד-סטרי ב-15 השנים האחרונות, אולם הממצאים שלנו מראים כי עלינו לחשוב מחדש גם על ההנחות הבסיסיות ביותר באשר לדרכים לחידוש מלאי תאי הגזע בגופנו".
 
 
 
 
 
מימין: ד"ר מירב פבסנר-פישר, ד"ר אורלי רביד, פרופ' דב צפורי וד"ר דינה לשקוביץ. התמיינות
מדעי החיים
עברית

סימן שאתה צעיר

עברית
 
 
 
מימין: ד"ר ולרי קריז'נובסקי, ד"ר הילה גל, ענת בירן, יוסי עובדיה, מירב פרלמוטר, עדי שגיב, ד"ר נועם פלפל ורעות יוסף. עזרה ראשונה
מקובל לקשר את הזיקנה לסימנים החיצוניים שלה, כמו קמטים ושיער לבן, אך רוב תהליכי ההזדקנות אינם נראים לעין, אלא מתרחשים בתוך רקמות ואיברים. אחד מתהליכים האלה, הקרוי הזדקנות תאית, מתרחש כאשר התא אינו מת, אך מפסיק להתחלק. הבנה טובה יותר של עצירה מסוג זה יכולה בעתיד לעזור לשמר את ה"נעורים" של הרקמות על מנת למנוע סרטן או ניוון של איברים, או לטפל במחלות הקשורות לזיקנה.
 
מהו תפקידה הטבעי של ההזדקנות התאית בגוף? מה גורם לתאים מזדקנים להצטבר בגופנו עם הגיל? האם ניתן למנוע הזדקנות, או לפחות לסלק מגופנו ביעילות את התאים המזדקנים? אלה הן חלק מהשאלות הנחקרות במעבדתו של ד"ר ולרי קריז'נובסקי, במחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא במכון ויצמן למדע.
 
 
במחקרו הבתר-דוקטוריאלי, שביצע במעבדת קולד ספרינג הרבור שבניו-יורק לפני שהגיע למכון, גילו ד"ר קריז'נובסקי ועמיתיו, כי הזדקנות תאית ממלאת תפקיד הרבה יותר פעיל בריפוי ובמניעה של מחלות משמקובל היה לחשוב. כך, למשל, גידולים סרטניים מצטמקים בהשפעת תרופות לא רק מפני שתאים סרטניים מתאבדים, אלא גם כי במספר גובר של תאים אלה מתחולל תהליך הזדקנות.
 
יתר על כן, ד"ר קריז'נובסקי גילה לראשונה, כי הזדקנות תאית חיונית למניעת מחלה בכבד. כאשר תאי הכבד נפגעים עקב זיהום נגיפי, מחלה, או שתיית יתר של אלכוהול, מופעלים תאים הקרויים פיברובלסטים, אשר מתרבים על מנת לתמוך בשיקום הכבד באמצעות יצירת "פיגומים" להתחדשות הרקמה. ד"ר קריז'נובסקי מצא, כי השיקום מסתיים כאשר הפיברובלסטים מזדקנים, מפסיקים להתרבות, ובכך מאפשרים את החזרת הרקמה למצב הבריא. ההזדקנות חיונית למניעת נזק אחר הקרוי פיברוזיס: יצירת יתר של רקמת צלקת על-ידי פיברובלסטים, אשר עלולה כשלעצמה לגרום שחמת הכבד – גורם מוות נפוץ בעולם המערבי.
 
ד"ר קריז'נובסקי גילה בהמשך, כי שלב חיוני נוסף בתחזוקה של רקמות בריאות הוא פינוי התאים המזדקנים מהגוף. כשמדובר בכבד, נכנסים בשלב זה לתמונה תאים חיסוניים "רוצחים" מסוג NK, אשר מסלקים את הפיברובלסטים שהזדקנו. אם הסילוק אינו נעשה כראוי, או אם הפיברובלסטים אינם מזדקנים כלל, עלול הדבר לגרום נזק לכבד. אומר ד"ר קריז'נובסקי: "הזדקנות תאית היא עזרה ראשונה לרקמה פגועה, מעין חסם עורקים. אך בדיוק כפי שחוסם עורקים גורם נזק אם לא מסירים אותו בזמן, כך גם תאים מזדקנים, שאינם מסולקים כנדרש, מפרישים חומרים דלקתיים הגורמים נזק לרקמות לאורך זמן". במחקר שביצע במכון, חשף ד"ר קריז'נובסקי את המנגנונים שבאמצעותם מסולקים התאים המזדקנים. הוא זיהה את הקולטנים על פני השטח של התאים המזדקנים אשר עוזרים לזהותם באמצעות תאי NK, וכן את המנגנון שבאמצעותו הורגים תאי NK את התאים המזדקנים: חלבון המחורר חור בקרום התא, וכך מאפשר את כניסתו של חלבון אחר ההורג את התא.
 
 
באמצעות תרופה המבוססת על מנגנונים אלה ניתן יהיה אולי, בעתיד, למנוע את הפיברוזיס של הכבד או של איברים נוספים, ולטפל במחלות הקשורות לזיקנה, כמו דלקות פרקים מסוימות וסתימת עורקים, בהם מעורבים תאים מזדקנים. התרופה תסלק תאים מזדקנים שאינם מסולקים כראוי באופן טבעי.
 
 
תרופה מסוג זה עשויה גם להוביל לטיפול מונע בסרטן. בשנים האחרונות גילו מדענים, כי הזדקנות תאית היא אחד התהליכים הטבעיים אשר עוצרים את היווצרות הגידול הסרטני בשלביו המוקדמים. כנראה, מסיבה זו, ישנו מספר רב של תאים מזדקנים ברקמות קדם- סרטניות, כמו נגעים שיכולים להפוך עם הזמן למלנומה. סילוקם היעיל של תאים אלה מהגוף עשוי למנוע את הפיכתם של גידולים קדם-סרטניים לסרטן.
 
ובעתיד הרחוק עוד יותר, ייתכן שילמדו המדענים לסלק תאים מזדקנים מרקמות כדי לדחות את הזדקנות הגוף ולשמר את בריאותו.
 

אישי

בעבודת הדוקטורט שלו, באוניברסיטה העברית בירושלים, חקר ד"ר קריז'נובסקי את גורלם של תאים בהתפתחות העוברית. אך ההתעניינות בגורל התא במובן הרחב יותר הביאה אותו לקצה השני של תהליך החיים: הזדקנות תאית.
 
הוא נולד באוקראינה, ואת לימודיו התחיל באוניברסיטת קורסק שברוסיה, בפקולטה לרוקחות. כאשר עלה ארצה עם הוריו בשנת 1991, המשיך את הלימודים באוניברסיטה העברית. לאחר מכן, החל משנת 2005, ביצע מחקר בתר-דוקטוריאלי במעבדת קולד ספרינג הרבור שבניו-יורק, עד שהצטרף לסגל מכון ויצמן בשנת 2010.
 
ד"ר קריז'נובסקי גר ברחובות עם אשתו רגינה ובנותיהם מאיה ומיקה. בזמנו הפנוי הוא נהנה מקריאת ספרים, במיוחד על תיאוריות ופסיכולוגיה של הכלכלה.
אנסטסיה סורינוב, י"א, אורט הנרי רונסון, אשקלון
 
 
 
 
מימין: ד"ר ולרי קריז'נובסקי, ד"ר הילה גל, ענת בירן, יוסי עובדיה, מירב פרלמוטר, עדי שגיב, ד"ר נועם פלפל ורעות יוסף. עזרה ראשונה
מדעי החיים
עברית

דיכאון, סוכרת ומה שביניהם

עברית
אחת מתופעות הלוואי המוכרות של תרופות נוגדות דיכאון וחרדה מסוג מסוים, עמו נמנות, בין היתר, פרוזק וציפרלקס, היא השמנה. מחקר של מדעני מכון ויצמן למדע, בראשות פרופ' יחיאל זיק, מראה כי תרופות מסוג זה עלולות לתרום להתפתחות סוכרת. ממצאי המחקר רומזים, כי השימוש בתרופות מסוג זה מחייב משנה זהירות, בעיקר כשמדובר בחולי סוכרת או באנשים בעלי נטייה לפתח את המחלה.
 
מימין: שרינה שטרים, פרופ׳ רבקה פולק, איתי אפודי, פרופ׳ סנפורד סמפסון, ד״ר ירון ויניק, רועי יצחק, פרופ׳ יחיאל זיק, ד״ר איתן אלחנני, הדס שץ-אזולאי, ד״ר סיגלית בורה-חלפון. עמידות
 
יחסי הגומלין בין תרופות נוגדות דיכאון מהסוג המעכב קליטת סרוטונין (המכונות SSRI) לבין השמנה, מוכרים היטב: עיכוב הקליטה של המוליך העצבי סרוטונין (המצוי, לדוגמה, בשוקולד), אשר אחראי לתחושה טובה וגם להגברת תיאבון, בתאי העצב של המוח, גורם לכך שרמתו במוח עולה. כתוצאה מכך נגרמת אכילה מוגברת המובילה להשמנה. זו המגפה הגדולה של העשורים האחרונים, ונזקיה כוללים, בין היתר, סיכון מוגבר להתפתחות סרטן, מחלות לב, ובעיקר סוכרת, כלומר חוסר יכולת של הגוף לווסת את רמות הסוכר.
 
בנוסף להשפעתן על תחושת התיאבון במוח, ממצאים שהצטברו באחרונה מעידים על קשר ישיר יותר בין תרופות נוגדות דיכאון לבין סוכרת, משום שהן גורמות לעמידות לאינסולין: מצב שבו תאי הבטא שבלבלב – שהם בית החרושת לאינסולין – אינם מצליחים למלא את תפקידם. באופן נורמלי, עליית רמת הסוכר בדם מובילה להפרשת אינסולין מתאי הבטא, אשר דואג להכניס את הסוכר לתוך תאי הגוף. במצב של עמידות לאינסולין נדרשת כמות גדולה מהרגיל של אינסולין כדי להכניס את הסוכר לתאים (זהו מקור השם "עמידות לאינסולין"). עמידות זו עלולה להידרדר להתפתחות סוכרת – כלומר לחוסר יכולת של הגוף לווסת את רמות הסוכר. אם כך, כיצד בדיוק גורמות תרופות מסוג SSRI לעמידות לאינסולין?
 
צוות המדענים ממכון ויצמן למדע ביקש לבדוק את האפשרות, שתרופות אלה משפיעות ישירות על תאי הבטא שבלבלב. לשם כך הם בחנו מקרוב את שרשרת האירועים המתחוללת לאחר קשירת אינסולין לקולטן שלו על תאי הבטא. הקולטן, שהוא למעשה אנזים מזרחן, כפי שגילה פרופ' זיק במחקרו הבתר-דוקטוריאלי, בשנות ה-80 של המאה הקודמת, גורם לזירחון של חומצות אמינו מסוג טירוזין בחלבון מסוים (הקרוי IRS-2). בהמשך התגלה, כי זירחון זה הוא הראשון ברצף אירועים ביוכימיים המזרז את ייצור האינסולין ואת הפרשתו מתאי הבטא, ואחראי גם לשמירה על חיוניות גבוהה של התאים. לעומת זאת, במצב של עמידות לאינסולין, הנגרם בעקבות מצבי עקה או עודף של חומצות שומן בדם, נמצא כי מזורחנות חומצות אמינו אחרות, מסוג סרין, על החלבון IRS-2, וכך נגרם נתק בין שתי החוליות הראשונות בשרשרת, כלומר בין הקולטן לבין IRS-2, ושרשרת האירועים הביוכימיים מעוכבת. בעקבות זאת נדרשות כמויות גדולות במיוחד של אינסולין כדי שהמערכת תתפקד. כאשר העמידות מגיעה לדרגה קיצונית, שבה תאי הלבלב אינם מסוגלים לעמוד בעומס הכמויות הגדולות של אינסולין אותן הם נדרשים לייצר, ובשלב מסוים אף נהרסים ומתים, נגרמת סוכרת.
 
במחקר הנוכחי, שנעשה בתאי בטא של בני אדם ושל עכברים, גילו המדענים, כי בדומה למתרחש במצבי עקה, גם תרופות נוגדות דיכאון מסוג SSRI מפריעות לרצף האירועים המזרז את הפרשת האינסולין, וזאת באמצעות עיכוב החוליה הראשונה בשרשרת (כלומר, זירחון חומצות אמינו מסוג טירוזין, המצויה על IRS-2, על-ידי הקולטן לאינסולין). בהמשך גילו המדענים את המנגנון המדויק שבאמצעותומעכבות התרופות את IRS-2. מתברר, כי הן גורמות לזירחון האתרים המעכבים את פעילות החלבון – אותו מנגנון המופעל על-ידי עקה ועודף חומצות שומן בדם. ה"סוכן" שבאמצעותו משפיעות התרופות על IRS-2 הוא אנזים הקרוי GSK3β.
 
מלבד הפגיעה האנושה בתיפקוד תאי הבטא, התגלה כי התרופות נוגדות הדיכאון מובילות להרס של התאים, ובסופו של דבר למותם, באמצעות הפעלת מסלול "התאבדות" תאי (אפופטוזיס). הן עושות זאת באמצעות הפעלת שורה של אנזימים הגורמים לעקה ברשתית האנדופלסמתית – האברון התאי בו נוצרים החלבונים. כתוצאה מהעקה מצטברות ברשתית האנדופלסמתית כמויות גדולות של חלבונים לא תקינים. בסופו של דבר, כשהתא "מבין" כי אינו יכול לפתור את הבעיה, הוא מעדיף להתאבד – ולהקריב את עצמו למען שלמותו של האורגניזם כולו. תאי הבטא בלבלב הולכים ונהרסים, דבר שמפחית במידה ניכרת את רמות האינסולין בגוף ואת יכולתו לווסת את רמות הסוכר. ממצאי המחקר התפרסמו באחרונה בכתב-העת המדעי Journal of Biological Chemistry.
 
פרופ' זיק: "תרופות מסוג SSRI מעודדות השמנה, וגם, כפי שהראינו במחקר הזה, מעודדות עמידות לאינסולין וגורמות להפחתה בהפרשת אינסולין. לכן הן עלולות להאיץ את ההידרדרות ממצב של עמידות לאינסולין למחלת הסוכרת. ייתכן כי בעקבות ממצאים אלה יהיה צורך לבחון את השימוש בתרופות אלה, ואולי לפתח דרכים שימנעו את ההשפעה המזיקה שלהן".
 
את המחקר ביצעו רועי יצחק, ד"ר סיגלית בורה-חלפון ודיאנה גורביץ, מקבוצתו של פרופ' זיק, במחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא, ביחד עם אלה שאינסקיה מהיחידה לשירותים ביולוגיים ופרופ' יחיאל לבקוביץ מהמרכז לבריאות הנפש "שלוותה".
מימין: שרינה שטרים, פרופ׳ רבקה פולק, איתי אפודי, פרופ׳ סנפורד סמפסון, ד״ר ירון ויניק, רועי יצחק, פרופ׳ יחיאל זיק, ד״ר איתן אלחנני, הדס שץ-אזולאי, ד״ר סיגלית בורה-חלפון. עמידות
מדעי החיים
עברית

עמודים