נחשים תמיד מצטיירים כיצורים אפופי מיסתורין המגלים טפח ומסתירים טפחיים. אבל הפעם, בסיומו של מסע מחקר שנמשך יותר מעשור שנים, הצליחו מדעני מכון ויצמן למדע לחשוף את אחד מסודותיהם הכמוסים: כיצד רעלן הכלול בארס הנחשים משתק את קורבנותיו באופן אנוש וכמעט בלתי-הפיך.
הישגם זה של מדעני המכון הושג בדרך דומה לדרך פעולתם של בלשים העוקבים אחר חשודים ומשחזרים מעשה פשע, לפרטי פרטיו. תוך יישום של מיומנות וידע מתחומי מחקר שונים הם הפיקו תמונה המתארת מבנה תלת-ממדי מדויק של רעלן חשוב הכלול בארס הנחשים, כשהוא חוסם את אחד ממנגנוני החיים החיוניים ביותר. חסימה כזאת עלולה לגרום מוות תוך שעות ספורות.
חשיפת דרך פעולתו של הרעלן עשויה להוביל לפיתוח תרופה שתבלום את השפעתו המזיקה, ולעתים הקטלנית, של ארס הנחשים. מדובר בבשורה של ממש לכמיליון בני-אדם בעולם המוכשים על-ידי נחשים מדי שנה. מבין אלה, כ-40 אלף בני- אדם המוצאים את מותם כתוצאה מהכשת הנחש מתגוררים בארצות מתפתחות שבהן נסיוב הנגד אינו מצוי בכמויות מספיקות, או שהוא יקר מכדי שאפשר יהיה להשתמש בו בתפוצה המונית. הדרך המקובלת לייצור נסיוב הנגד מבוססת על חיסון סוסים בסוגים שונים של ארס, ולאחר מכן הפקת נוגדנים מסרום הדם שלהם. דרך זו עשויה להיות מוחלפת בעתיד בשיטה שתבוסס עלמחקריהם של מדעני מכון ויצמן למדע, ותאפשר ייצור מהיר, פשוט וזול יחסית של חומר סינתטי שייקשר למולקולת הרעלן ויבלום את פעילותה המזיקה.
רוב חומרי הארס של נחשים פועלים בדיוק באתר התקשורת שבין העצבים לשרירים. כל התנועות הרצוניות שלנו, החל מקימוט מצח וכלה בקפיצה לגובה, תלויות באותות שמעביר המוח - דרך העצבים - אל השרירים. כדי להעביר הוראה לשריר, מפריש העצב חומר מיוחד - מתווך עצבי (נירו- טרנסמיטר) הקרוי אצטילכולין, אשר נקשר לקולטנים ייחודיים המוצגים על קרומי תאי השריר, ומפעיל בכך את השריר. סוגים מסוימים של ארס נחשים פועלים את פעולתם המזיקה כשהם נקשרים לקולטנים, חוסמים אותם, ובכך בולמים את התקשורת בין העצב לשריר, דבר שמשמעותו שיתוק. וכאשר השיתוק תוקף, למשל, את שריר הסרעפת, מוביל הדבר למוות. מדעני מכון ויצמן למדע הצליחו לגלות ולפענח את המבנה המרחבי של אתר הקישור על מולקולת הקולטן לאצטילכולין, דבר שעשוי לסייע במציאת דרכים למניעת חסימתו של הקולטן הזה על-ידי הרעלן הכלול בארס הנחשים.
אבל למעשה, השלכותיו של מחקר זה מגיעות הרבה מעבר להכשות נחשים, מכיוון שהמתווך העצבי אצטילכולין ממלא תפקידי מפתח לא רק בתקשורת שבין עצבים לשרירים, אלא גם בתקשורת שבין תאי העצב במוח לבין עצמם. כך, הפרעות ביכולת ההתקשרות של האצטילכולין לקולטנים שלו מעורבות בהתחוללות מחלות רבות של שרירים ועצבים כאחת. בין אלה אפשר למנות מחלות כמו מיאסטניה גראוויס, סכיזופרניה, מחלת אלצהיימר ומחלת פרקינסון.
ראיות נושכות
המחקר החל במעבדתה של פרופ' שרה פוקס מהמחלקה לאימונולוגיה במכון ויצמן למדע, שהקדישה לחקר המבנה של הקולטן לאצטילכולין ולמחלות הקשורות אליו כמעט 30 שנות מחקר. בשנות ה-80 הצליחה פרופ' פוקס לזהות בקולטן מקטע זעיר, המורכב מרצף של 21 חומצות אמינו בלבד (הקולטן כולו מבוסס על רצף של קרוב ל-3,000 חומצות אמינו). מקטע זה מסוגל להיקשר לרעלן מסוים הכלול בארס נחשים, וקרוי אלפא-בונגרוטוקסין. בהמשך עלה בידיה של פרופ' פוקס לפתור תעלומה ארוכת שנים: מה מקנה לנמיות - ולנחשים עצמם - חסינות כנגד ארס נחשים. היא גילתה שבנחשים ובנמיות, מבנה הקולטן לאצטילכולין, או, ליתר דיוק, המבנה של מקטע הקולטן הנקשר לרעלן, שונה במקצת מהמבנה של אותם מקטעים בבעלי-חיים אחרים. שוני זעיר זה מונע את התקשרות הרעלן לקולטן האצטילכולין של הנמיה והנחש, ובכך הוא מקנה להם חסינות כנגד הארס. תגלית זו רמזה על כך, שאותו מקטע הוא אתר הקישור של הרעלן הכלול בארס הנחשים. אבל האם אלה הם באמת פני הדברים?
בראשית העשור של שנות ה-90 החלה פרופ' פוקס לשתף פעולה עם פרופ' אפרים קציר, ביוכימאי בעל שם עולמי שהיהבין מייסדי המחקר הביולוגי והביופיסיקלי במכון ויצמן למדע, שירת כנשיא הרביעי שלמדינת ישראל, ולאחר מכן חזר למכון, שם הוא ממשיך במחקריו בתחום ההכרה הביולוגית. פרופ' קציר, שחגג באחרונה את יום הולדתו ה-85, לא נרתע מלהתחיל במחקר בתחום חדש. יחד עם ד"ר משה בלס מקבוצתו ובשיתוף פעולה עם פרופ' פוקס, הם ערכו חיפוש בספרייה ענקית של פפטידים (קטעי חלבונים) עד שזיהו פפטיד שנקשר לרעלן אלפא-בונגרוטוקסין, ודומה לאתר הקישור המשוער שסימנה בעבר פרופ' פוקס על הרצף של הקולטן לאצטילכולין.
כדי להשיג מידע מפורט יותר על אתר הקישור, שיתפו פרופ' פוקס, פרופ' קציר וד"ר בלס פעולה עם פרופ' יעקב אנגליסטר מהמחלקה לביולוגיה מבנית במכון ויצמן למדע, ועם ד"ר טלי שרף, העובדת כיום בשירותי הכימיה של המכון. מחקר זה, שבו השתמשו החוקרים בספקטרוסקופיה של תהודה מגנטית גרעינית (NMR), הביא לגילוי פרטים חיוניים על מבנה הקישור בין אלפא-בונגרוטוקסין לקולטן האצטילכולין.
שחזור גורלי
פריצת הדרך הבאה התחוללה כאשר ד"ר רוני כשר, חוקר בתר-דוקטוריאלי שעבד בהנחייתו של פרופ' קציר, יחד עם ד"ר בלס, ד"ר שרף, פרופ' פוקס ופרופ' מתי פרידקין מהמחלקה לכימיה אורגנית במכון ויצמן למדע, הסתמכו על ממצאי מחקר ה-NMR, והשתמשו בשיטה מתוחכמת כדי ליצור שורה חדשה של פפטידים שנקשרים בעוצמה רבה ובאופן ייחודי לרעלן אלפא-בונגרוטוקסין. לאחר מכן הצליח ד"ר כשר ליצור גביש מהתצמיד של הרעלן אלפא- בונגרוטוקסין עם אחד מהפפטידים האלה, שאליו הוא נקשר באופן ייחודי. מבניהם של תצמידים אלה נחקרו בשתי שיטות: ד"ר שרף בחנה אותם באמצעות NMR, וצוות אחר, בשיתוף עם פרופ' יואל זוסמן וד"ר מיכל הראל מהמחלקה לביולוגיה מבנית במכון ויצמן למדע, השתמש בטכנולוגיה הידועה בשם קריסטלוגרפיה של קרני X ("רנטגן"). שתי השיטות הפיקו מבנים דומים, דבר שחיזק את השערת החוקרים באשר למבנה המרחבי של התצמיד.
עם זאת, הראיות למיקום אתר הקישור של הרעלן על מולקולת הקולטן לאצטילכולין נשארו בשלב זה נסיבתיות בלבד. מרכיב חיוני לפתרון החידה היה עדיין חסר: כדי לקבל תמונה מלאה של הרעלן בפעולה, נזקקו המדענים לידיעת המבנה המרחבי של הקולטן לאצטילולין כולו, ולשם כך היה צורך ביצירת גבישים של החלבון המורכב. לרוע המזל, איש בעולם טרם הצליח ליצור גבישים כאלה. אבל פרופ' זוסמן קיבל ממדענים הולנדיים תחליף ראוי:מידע על גבישים של חלבון הדומה במבנהו לחלק החיצוני של הקולטן לאצטילכולין (החלק הבולט אל מחוץ לקרום התא שהוא מוצג על פניו).
כעת יכלו המדענים לגשת למיפוי המבנה המדויק של הרעלן החוסם את קולטן האצטילכולין. פרופ' זוסמן וד"ר מיכל הראל השתמשו בקריסטלוגרפיה של קרני X, והצליחו לשחזר את הקישור הקטלני לכל פרטיו: מולקולת הרעלן בעלת שלושת ה"אצבעות" עוטפת את אזור הקישור בקולטן, ומחדירה את האצבע האמצעית הישר לתוך ה"גרון" של אתר הקישור. תמונת החסימה מסבירה כיצד חוסם הרעלן את הקולטן ומונע את התקשרות האצטילכולין אליו, דבר שמנתק, למעשה, את התקשורת בין העצב לשריר.
הידע החדש על מבנה הקולטן שהושג במחקר זה יכול לשמש ככלי יעיל בחיפוש אחרי תרופות נגד הכשת נחשים ונגד מחלותשונות הנובעות מפגמים בפעילות הקולטן לאצטילכולין, דוגמת מחלת אלצהיימר. כך נראה, שהנחש אשר רכש לעצמו שם רע כאשר גרם לגירוש חווה ואדם מגן-העדן, מנסה לכפר על מעשיו כשהוא חושף סודות ופותח את הדלת לשיפור איכות החיים של בני- אדם בעולם שבו נגזר עליהם לאכול לחם בזיעת אפם.
.jpg "שלוש התחזיות להיצמדות זוגות החלבונים")
.jpg)
.jpg "תאים חיים בעיצומו של תהליך התחלקות. אדום: איזור הריכוז של חלבון Nir 2 ב\"תלם הפילוג\".")
מהמעבדה לשדה הפתוח