שיעתוק מקטעים גנטיים, אחד מהתהליכים הבסיסייים בכל בעלי-החיים והצמחים בעולם, מתנהל באופן שמזכיר זרימה של תנועה בכבישים, לרבות היווצרות עומסים, ואפילו פקקי תנועה ותאונות דרכים. על כל אלה מפקחת "משטרת תנועה" גנטית ייחודית. כך עולה ממחקר חדש שהתבצע בראשות פרופ' רבקה דיקשטיין מהמחלקה לכימיה ביולוגית במכון ויצמן למדע, ופורסם באחרונה בכתב-העת המדעי Nature Communications. ממצאים אלה עשויים לסייע בפיתוח דור חדש של תרופות למחלות שונות.
בתהליך השיעתוק "נוסעים" אנזימים על "מסילה", שהיא, למעשה, מקטע גנטי (הידוע כ"גן"); מקטע זה הם משעתקים. בתהליך זה יוצרים האנזימים מולקולות שהן תעתיק של הגנים, והן ממלאות תפקיד בתרגום הרצף הגנטי (על-פי הצופן הגנטי) לחלבונים (החלבונים הם אלה שמפעילים את מנגנוני החיים בתא). פרופ' דיקשטיין, וחברי קבוצת המחקר שהיא עומדת בראשה, גילו שבדיוק כמו בכביש, שמירת מרחק מתאים בין המכוניות, כלומר, בין אנזימי השיעתוק, חיונית כדי להימנע מתאונות ולהגיע למטרה בשלום. מלבד פרופ' דיקשטיין השתתפו במחקר ד"ר נדב מרבך-בר, אמיתי בן-נון, שקד אשכנזי, אנה תמרקין-בן הרוש, ד"ר טלי אבנית-שגיא ופרופ' מיכאל ווקר.
המדענים חקרו את שיעתוק הגנים המקודדים מולקולות בקרה קטנות הקרויות מיקרו-אר-אן-אי. הניסוי בוצע בתאי אדם, ובמסגרתו נבחנו תהליכי שיעתוק שבוצעו בקצב שונה: קצב גבוה, בו נעים האנזימים ב"צרורות", וקצב נמוך, בו יוצאים האנזימים בזה אחר זה, בהפרשי זמן גדולים יחסית. התוצאות היו מפתיעות, ולכאורה נוגדות את ההיגיון: כאשר אנזימי השיעתוק יצאו למשימה בצרורות, פחתה כמות המיקרו-אר-אן-אי שנוצרה. לעומת זאת, כאשר האנזימים יצאו לדרכם בהפרשים גדולים יותר, היה ייצור המיקרו-אר-אן-אי יעיל יותר.
המדענים גילו, שכאשר האנזימים יוצאים למשימה ב"צרורות", נוצרים פקקי תנועה, ממש כפי שקורה בשעות העומס בכבישים. כאשר האנזים הראשון נעצר ב"פסי האטה" – אות מולקולרי הגורם להפסקה השיעתוק – האנזימים הבאים אחריו מתנגשים בו, כמו ב"תאונת שרשרת", ונופלים מהגן (או "יורדים מהפסים"). תאונות כאלה מפחיתות את כמות המיקרו-אר-אן-אי הנוצרת. לעומת זאת, כאשר האנזימים יוצאים לדרכם במרווחי זמן גדולים יותר, הם שומרים על מרחק ביטחון אחד מהשני, וכך הנסיעה חלקה יותר, ללא התחוללות של תאונות דרכים – וכתוצאה מכך גוברת היעילות
של ייצור המיקרו-אר-אן-אי בתא. במילים אחרות, כמו בהרבה מקרים אחרים בחיים, מתברר שגם בעולם המולקולרי של התאים החיים – "פחות זה יותר".
ממצאים אלה שופכים אור חדש על ייצור המיקרו-אר-אן-אי, ובכך עשויים לסייע בתכנון תרופות המבוססות על מולקולות אלה. המיקרו-אר-אן-אי התגלה בשנות ה-90 של המאה הקודמת, והוא עשוי למלא תפקיד מפתח ברפואה העתידית, בין היתר מכיוון שהוא שולט בהתבטאות של גנים, ובהם גנים המעורבים בהתפתחות של מחלות סרטניות.
ממצא נוסף שעלה מהמחקר הנוכחי הוא, שבזמן דלקת, כאשר הגוף מאוים על-ידי פולשים (נגיפים, או חיידקים), נבלם זמנית ייצור המיקרו-אר-אן-אי האנטי-דלקתי. הבלימה נובעת מהגדלת קצב התנועה של אנזימי השיעתוק, אשר יוצאים להגן על הגוף. כתוצאה מהגברת הקצב משועתקים גנים דלקתיים ללא "פסי האטה" בכמות גדולה, ואילו בגן המקודד את המיקרו-אר-אן-אי האנטי-דלקתי נוצרים פקקי תנועה ו"תאונות דרכים" אשר מפחיתים את יצור המיקרו-אר-אן-אי. הפחתה זו מאפשרת לדלקת לנצל את הזמן ולבצע את פעולת הריפוי שלה, לפני שהמיקרו-אר-אן-אי שם לה קץ.
בנוסף, המחקר החדש מסביר ממצא שעלה בעבר במעבדתה של פרופ' דיקשטיין: בגנים ארוכים יותר נוטה קצב השילוח של אנזימי השיעתוק להיות איטי יותר; ככל שהגן ארוך יותר, כך יש סיכוי רב יותר שיימצאו בו "פסי האטה" מולקולריים העלולים ליצור פקקי תנועה ולשבש את השיעתוק. לכן, אנזימי שיעתוק הנעים על הגנים האלה בקצב נמוך יותר יכולים לבצע את עבודתם ביעילות גדולה יותר בהשוואה ליעילותם של אנזימים היוצאים לדרך ב"צרורות".
שינוי זמני הארוחות עשוי להפחית הצטברות שומנים בכבד
למחקר עשויות להיות השלכות יישומיות חשובות בתחום הטיפול במחלות מטבולית כמו סוכרת והשמנת יתר
תהליכים ביולוגיים רבים מצייתים ללוח זמנים מוגדר, ורמת פעילותם עולה ויורדת באופן מחזורי לאורך היממה. מחזורים כאלה, המוכרים בשם "מחזורים צירקדיים", מוּנעים על-ידי שעונים תאיים, אשר מכוילים על פרקי זמן של כ-24 שעות – בהתאם למעגלי האור-חושך ולרמזים אחרים בסביבתו של היצור החי. הפרעה לתיזמון האופטימלי של המערכת – הן בחיות מודל והן בבני-אדם – גורמת חוסר איזון, אשר מוביל למחלות כמו השמנת יתר, תסמונת מטבולית, וכבד שומני. למשל, ידוע כי עובדים במשמרות לילה סובלים ממחלות אלה בשכיחות גדולה יחסית.
לצורך בחינת התפקיד של המחזור הצירקדי בהצטברות שומנים בכבד כימתה החוקרת הבתר-דוקטוריאלית, ד"ר יערית אדמוביץ, ביחד עם עמיתים ממעבדתו של ד"ר גד אשר, במחלקה לכימיה ביולוגית, ומדענים ממכון המחקר הרפואי סנפורד-בורנהם באורלנדו, מאות סוגי שומנים בכבד העכבר לאורך היממה. המדענים גילו, כי קבוצה מסוימת של שומנים – טריגליצרידים – מראה התנהגות צירקדית: רמתם בכבד עולה כשמונה שעות לאחר הזריחה. יחד עם זאת, המדענים הופתעו לגלות, כי תנודות יומיות ברמות הטריגליצרידים מופיעות גם בעכברים מהונדסים גנטית, שהשעון הביולוגי שלהם אינו מתפקד. בעכברים אלה הייתה העלייה ברמת הטריגליצרידים מאוחרת ב-12 שעות לעומת העכברים הרגילים. "התוצאות האלה היו הפתעה מוחלטת, משום שאפשר לצפות כי במקרה שבו השעון הפנימי אינו מתפקד, כלל לא תהיה הצטברות מחזורית של טריגליצרידים", אומרת ד"ר אדמוביץ.
אם לא תקתוק השעון הביולוגי, מה גורם לתנודות המחזוריות ברמות השומנים? "אחד ההסברים שעלו בדעתנו הוא, שמאחר שאוכל הוא המקור העיקרי לשומנים, ובפרט טריגליצרידים, ייתכן כי הרגלי האכילה של העכברים ממלאים כאן תפקיד". בדרך כלל צורכים העכברים כ-20% ממזונם בשעות היום, ואת היתר בשעות הלילה. המדענים הבחינו, כי העכברים חסרי השעון הביולוגי צורכים מזון ללא הפסקה במשך כל היממה. תצפית זו שללה את האפשרות שזמני ההאכלה הם שמכיילים את התנודות המחזוריות ברמות הטריגליצרידים. אולם, כאשר המשיכו המדענים ובדקו את השפעתם של זמני האכלה כפויים על עכברים רגילים, ציפתה להם הפתעה נוספת: כאשר צרכו העכברים כמות זהה של מזון אשר הוגבלה כולה לשעות הלילה, ירדה רמת הטריגליצרידים הכללית בכבד במחצית. תוצאות אלה מעלות את האפשרות, שרמת הטריגליצרידים בכבד, וכן העיתוי שבו הם מצטברים, נקבעים הן על-ידי השעון הביולוגי והן על-ידי זמני האכילה. עם זאת, המנגנון הפנימי הקובע את התנודות בכמותם של הטריגליצרידים נותר בגדר חידה.
"ההשפעה הדרמטית של הגבלת האכילה לשעות הלילה על הורדת רמת הטריגליצרידים בכבד, בתוך פרק זמן קצר כל כך – עשרה ימים – היא בעלת חשיבות רפואית", אומר ד"ר אשר. "עודף שומנים ועודף טריגליצרידים הם מחלות נפוצות המתאפיינות ברמות גבוהות של שומנים בדם ובתאי הכבד, המובילים למחלת הכבד השומני ולמחלות מטבוליות נוספות. שינוי זמני הארוחות הצליח להפחית את הצטברות השומנים בכבד של העכברים באופן יעיל ומהיר – טוב יותר מכל תרופה שפותחה עד היום, וזאת מבלי להתייחס לתופעות הלוואי הכרוכות בשימוש באותן תרופות". עכברים הם כמובן חיות ליליות, ולכן יש לבדוק תחילה את התופעה בלוח זמנים הפוך, ואז לאמת את הממצאים לגבי בני-אדם.
הזמן הוא מרכיב מרכזי בכל מערכת ביולוגית, ולכן עשויות להיות לממצאים אלה השלכות רחבות יותר על המחקר הביולוגי: השעון הצירקדי פועל אפילו בתאים המצויים במבחנה, ולכן, תוצאות ניסויים עשויות להיות תלויות בזמן בו נותחו הדוגמאות, או, במקרה של ניסויים בבעלי-חיים, במשטר ההאכלה. במילים אחרות, כשמדובר בתכנון ניסויים, על המדענים להיות מודעים לכך שהעיתוי קובע.
מידע נוסף – ותמונות – אפשר לקבל במשרד דובר מכון ויצמן למדע: 08-934-3856