שבץ מוחי, התקפי לב ומחלות רבות נוספות גורמים להרס רב של תאים ורקמות, המכונה נמק (נקרוזיס). מדובר באירוע אלים: מותו של כל תא מלווה בקריעת הקרום ובשפיכה החוצה של חומרים הגורמים לדלקת, שכתוצאה ממנה נגרם נמק של תאים נוספים. מחקר חדש במכון ויצמן למדע עשוי לסייע בפיתוח תרופות ממוקדות, שימנעו את הרס הרקמות הנובע מדלקת ומנמק.

 

המחקר, שבוצע במעבדתו של פרופ' דוד ולך מהמחלקה לכימיה ביולוגית, התמקד בקבוצת אנזימים מעבירי אותות, ובהם האנזים קספאז 8, אותו גילה פרופ' ולך לפני כמעט שני עשורים. מחקרים קודמים בארה"ב, בסין ובאירופה הראו, כי קבוצת חלבונים זו מובילה לנמק "מתוכנת", כלומר מכוון מראש, המיועד להעלים תאים פגומים ונגועים. גילוי זה הוליד תקווה, כי ניתן יהיה למנוע הרס מוגזם של רקמות במחלות שונות - אם תימצא דרך למנוע מחלבונים אלה להוביל לנמק.

 

אך במחקר החדש, אשר פורסם בכתב-העת Immunity, משמיעה קבוצת המחקר של פרופ' ולך אזהרה. המדענים גילו, כי בתנאים המעודדים דלקת, כלומר בנוכחותן של מולקולות מסוימות שמקורן בחיידקים, או של איומים מולקולריים אחרים, עשויה אותה קבוצת אנזימים מאותתים להוביל בתאים מסוימים לתהליך אחר לגמרי. האנזימים יכולים לעורר שרשרת אחרת של תגובות ביוכימיות, שלא הייתה ידועה קודם, המובילה לדלקת בדרך ישירה יותר, ללא הנמק: היא מעודדת את יצירתם של חלבוני בקרה דומים להורמונים, הקרויים ציטוקינים. המחקר התבסס בעיקר על ניסויים בעכברים מהונדסים גנטית, שהאנזים קספאז 8 היה חסר בתאים חיסוניים מסוימים שלהם. החוקר הבתר-דוקטוריאלי ד"ר טא-בונג קאנג תרם תרומה מרכזית למחקר זה. כמו כן השתתפו בו סאונג-הון יינג, ד"ר ביאטה טוט וד"ר אנדרו קובלנקו.

 

הממצאים מצביעים על כך, שכדי לפתח טיפולים ממוקדים למניעת הנמק, צריכים המדענים ללמוד יותר על האותות שמעבירים קספאז 8 והשותפים המולקולרים של אנזים זה. מאחר שאותות אלה עשויים להוביל לתופעות שונות לגמרי זו מזו, צריכים המדענים להגיע להבנה מתי בדיוק מוביל התהליך ישירות לנמק ומתי הוא אינו מוביל במישרין לכך. להבחנה זו יש חשיבות עצומה: נמק של רקמות מתרחש במיליארדי בני אדם הסובלים ממחלות רבות, החל משבץ והתקפי לב, וכלה בזיהומים נגיפיים ובניוון הכבד כתוצאה משתיית יתר של אלכוהול.

 

לפני מספר שנים גילו פרופ' מייק פיינזילבר וחברי קבוצתו, מהמחלקה לכימיה ביולוגית במכון ויצמן למדע, תגלית מפתיעה: משפחת חלבונים, הקרויים אימפורטינים, שעל-פי הסברה המקובלת נמצאים אך ורק בסמוך לגרעין התא, התגלו גם בקצותיהם המרוחקים של התאים הארוכים ביותר: תאי עצב של מערכת העצבים ההיקפית. תאים אלה יוצרים שלוחות – הקרויות אקסונים – שאורכן יכול להגיע עד לאורך של מטר באדם בוגר.

התפקיד העיקרי של האימפורטינים הסמוכים לגרעין היה ידוע: חלבונים אלה מובילים חומרים שונים אל תוך גרעין התא והחוצה ממנו, דרך הקרום המגן על הגרעין. פרופ' פיינזילבר וחברי קבוצתו הראו, כי גם האימפורטינים שבאקסונים, המרוחקים מגרעין התא, ממלאים תפקיד בהובלה, אם כי מסוג שונה: כאשר תא העצב נפגע בנקודה כלשהי לאורך האקסון, מתגייסים האימפורטינים לעזרה ומתפקדים כמעין "מערכת התראה", אשר מסיעה את אותות המצוקה ליעדם - גרעין התא.

 

תגלית זו העלתה שאלה מעניינת: כיצד מגיעים האימפורטינים לאקסונים? עדויות ראשוניות הצביעו על האפשרות שאחד האימפורטינים החשובים, הקרוי אימפורטין בטא-1, מיוצר בדיוק בזמן ובמקום בו הוא נדרש: לאחר פגיעה בתא העצב הוא נוצר באקסון עצמו, בסמוך למקום הפגיעה. עדויות אלה עמדו בסתירה לסברה שהתבססה בעקבות שנים ארוכות של מחקר מדעי, כי חלבונים אינם מיוצרים בשלוחות אקסונליות של תאי העצב, אלא בגוף התא בלבד. סברה זו התבססה, בין היתר, על העובדה שבשיטות מיקרוסקופיות היה קשה לגלות ריבוזומים (בתי חרושת לחלבונים) באקסונים.

 

יישוב הסתירה אינו משימה פשוטה: השיטות המקובלות להשתקת גנים –במטרה ללמוד את תפקידם – אינן יעילות במקרה זה, שכן האימפורטינים הם חלבונים חיוניים להישרדות התא ובעל החיים כולו. במחקר של רותם בן-טוב פרי, תלמידת מחקר משותפת בקבוצתו של פרופ' פיינזילבר ובקבוצתו של ד"ר אברהם ירון, התגלתה אפשרות להבחין בין חלבון האימפורטין בטא-1 שבגוף התא לבין אחיו שבאקסון: התברר, כי מולקולת האר-אן-אי-שליח המקודדת לחלבון שבאקסון מכילה פיסה נוספת, שאחראית לשליחת האר-אן-אי לאקסון, ולכן היא ארוכה יותר. כדי לפגוע באופן ספציפי בחלבון זה השתמשו המדענים, ביחד עם פרופ' ג'ף טוויס מאוניברסיטת דרקסל שבפילדלפיה, בטכנולוגיות מדויקות למחיקת גנים. במקום למחוק את הגן במלואו, הם הסירו רק את פיסת האר-אן-אי הנוספת. כך לא נפגע האימפורטין בטא-1, אשר נוצר בגוף התא וחיוני להישרדות העובר.  

 

העכברים המהונדסים שנוצרו בדרך זו אכן ייצרו כמויות תקינות של אימפורטין בטא-1 בגוף תאי העצב, אך לא באקסונים. לעכברים אלה נדרש פרק זמן ארוך יותר כדי להתאושש מפגיעה עצבית, וגם הגנים המופעלים בדרך כלל בתגובה לפגיעה כזו הראו הפעלה נמוכה יחסית. כל העדויות הצביעו על כך שהאימפורטין בטא-1, אשר מדווח לתא העצב על פגיעה, אכן מיוצר באופן מקומי באקסון.

 

פרופ' פיינזילבר: "בניסויים אלה הצלחנו, זו הפעם הראשונה, להראות שעיכוב בהובלה של אר-אן-אי-שליח מסוים לאקסון גורם להיעלמות של החלבון המקודד מהאקסון. המחקר מוכיח באופן חד-משמעי, כי האימפורטין בטא-1 מיוצר באקסונים,  ומאשר את התפקיד החיוני שממלאים חלבונים אלה בשיקום של תאי עצב". הממצאים, שהתפרסמו באחרונה בכתב העת Neuron, עשויים להצביע על דרכים לטיפול יעיל יותר בפגיעות עצביות,  ולהאצת השיקום של תאי עצב פגועים.

בספרו הידוע, "מלחמת העולמות", מתאר הרברט ג'ורג' ולס פלישה של "מפלצות מאדים" לכדור-הארץ. המפלצות חזקות בהרבה מבני-האדם, והאנושות ניגפת לפניהם. אבל בסופו של דבר, המפלצות נכנעות ועוזבות את כדור-הארץ - מכיוון שלא יכלו לעמוד כנגד חיידקים ונגיפים. בראשית המאה הקודמת, גם האנושות עצמה התקשתה במאבק נגד גורמי המחלות הזעירים. מחלות זיהומיות היו אחת מסיבות המוות השכיחות ביותר. מה שהיטה את הכף אז לטובת האנושות, במאבק נגד החיידקים גורמי המחלות, היה גילוי האנטיביוטיקות, כמו הפניצילין. אולם, עם הזמן התברר שהחיידקים מפתחים עמידות לתרופות האנטיביוטיות בקצב שמאיים להחזיר את המצב לקדמותו. למעשה, מאז גילוי האנטיביוטיקה הראשונה, נמצאים בני- האדם והחיידקים במירוץ חימוש מתמיד, והחיידקים מוצאים דרכים להתגבר כמעט על כל אנטיביוטיקה שאנו מפתחים.

סידן הוא אחד המינרלים החשובים בגוף האדם, ורמתו בתאי הגוף נמצאת תחת בקרה הדוקה. התא זקוק ליוני סידן עבור תהליכים חיוניים רבים, ובהם, בין היתר, גדילת התא, העברת אותות עצביים, התכווצות השרירים, היווצרות העצמות, ותהליך ההפריה. לכן, חיוני שריכוז נמוך אך קבוע של יוני סידן יישמר תמיד בתוך התאים. שינויים בריכוזי הסידן – כך הולך ומתברר – עשויים להוביל להפרעות בתיפקוד התא, ולגרום מחלות שונות. כך, לדוגמה, ריכוז גבוה מדי של יוני סידן בתאי העצב גורם למותם, דבר שעשוי לגרום למחלות עצבים ניווניות. בנוסף, מדענים סבורים כי חוסר איזון ברמות הסידן קשור לסוגים שונים של סרטן ולמחלות לב וכלי דם. פרופ' איתן ראובני, מהמחלקה לכימיה ביולוגית במכון, גילה באחרונה את תפקידו של חלבון חדש, שמעורב בתהליך הבקרה ואיזון רמת הסידן בתא.

 

כדי לוודא כי בתא קיימת אספקה מספקת וזמינה של יוני סידן, וכדי למנוע "קפיצות" לא מבוקרות בריכוזו בתא, מאוחסן הסידן במחסנים תאיים – מעין בועיות עטופות בקרום. מחסנים אלה יודעים לחדש את המלאי השמור בהם ברגע שהוא מתחיל להידלדל. אך כיצד יודע התא בדיוק כמה סידן יש להזמין? עד היום הכירו מדענים שתי מולקולות המשתתפות בבקרת תהליך הכניסה של סידן לתא ואגירתו במחסנים. מולקולה אחת, STIM, מבצעת "ספירת מלאי" במחסנים, ומזהה ירידה בכמות הסידן. במקרה כזה היא מדווחת למולקולה השנייה – Orai. מולקולה זו היא למעשה תעלה חלבונית סלקטיבית ליוני סידן, הממוקמת על קרום התא. בעקבות האיתות של מולקולת STIM נפתחת התעלה, יוני סידן זורמים לתוך התא, ונאגרים במחסנים. עם זאת, בתמונה חסר מרכיב מרכזי נוסף: מהו הגורם אשר שולט בסגירת התעלות, וכך מונע מהמחסנים לעלות על גדותיהם, ולשפוך את תכולתם החוצה? פרופ' ראובני, ביחד עם חברי קבוצתו רז פלטי, עדי רווה, עידו קמינסקי ורות מלר, זיהו חלבון חדש שמסייע בבקרת מנגנון אגירת הסידן – גילוי שהתפרסם באחרונה בכתב-העת המדעי Cell. נראה, כי כאשר תעלות ה-Orai נפתחות, החלבון החדש, הקרוי SARAF, מעכב בהדרגה את פעילותו של STIM, וכך גורם לסגירתן של התעלות באופן מבוקר.

 

כשגרמו המדענים להפסקת פעילותו של החלבון המעכב, בשיטות של הנדסה גנטית, הצטברו עודפי סידן בתא, ונגרמו שיבושים בתהליכים שונים בתא. אבחנה נוספת של החוקרים הייתה, שהחלבון המעכב, SARAF, נע ביחד עם STIM אל קרום התא (שם ממוקמות התעלות) – דבר שמספק עדות נוספת לכך שחלבון זה אכן מעורב בעיכוב STIM.

 

על אף שאין כל עדות ישירה לקשר בין מוטציות ב-SARAF לבין מחלות בבני-אדם, מחקרים שנעשו באחרונה זיהו את החלבון SARAF כסמן ביולוגי המעורב במחלות כמו סרטן בלוטת הערמונית, אלצהיימר, וחוסר תיפקוד של שריר הלב – כולן מחלות המאופיינות ברמות לא תקינות של סידן בתאים.

 

פרופ' ראובני: "החלבון SARAF מיוצר בכל תאי הגוף, אך הרמה שלו גבוהה בעיקר בתאי המערכת החיסונית ובתאי המוח. אנחנו עדיין לא יודעים בדיוק מה הוא עושה שם וכיצד הוא פועל, ואלה המשימות שלנו להמשך המחקר".