אומרים שאני אינני אני,

לכן אני נבהל

כי אם אני אינני אני

אז מי אני בכלל?

 

 

מציאות יש רק אחת. כך אומר ההיגיון. אבל תורת הקוונטים, התורה המדעית המוכחת ביותר, מאפשרת לכמה מציאויות סותרות להתקיים בעת ובעונה אחת. לדוגמה, כאשר משגרים פוטונים (חלקיקי אור) בזה אחר זה לעבר  לוח שנפתחו בו שני סדקים, ומאחוריו הונח לוח צילום, ההיגיון אומר שהחלקיקים יכולים לעבור בחריץ אחד, או בחריץ השני. אבל, על לוח הצילום מתקבלת שורה של כתמים בהירים וכהים. משמעות התופעה הזאת היא, שכל אחד מהחלקיקים עבר בשני הסדקים בעת ובעונה אחת. הכתמים הכהים (שאליהם האור לא הגיע), הם מקומות שבהם שתי המציאויות האלה (או שני מסלולי הקיום של החלקיק) ביטלו זו את זו (תופעה הקרויה התאבכות הורסת). הכתמים הבהירים הם המקומות שבהם שתי המציאויות חיזקו זו את זו (התאבכות בונה).

 

עד כמה שיישמע הדבר מוזר, הניסוי הזה בוצע הלכה למעשה, והוביל לאותן תוצאות פעמים רבות מאוד. כך התברר, שעולמם של החלקיקים הזעירים, העולם הקוונטי, פועל בדרך שונה מאוד מהעולם של החפצים הגדולים, הוא העולם המוכר לבני-האדם. השוני הזה, שבין שני העולמות, העלה שאלות רבות: היכן עובר קו הגבול בין  העולם הקוונטי לעולם המוכר לנו? מה קורה כאשר שולחים לעבר שני הסדקים מולקולה שלמה? או תא חי? או יצור תבוני? מה קורה כאשר מנסים לגלות, באמצעות גלאי מיוחד, היכן באמת עבר כל חלקיק? פרופ' מרדכי הייבלום, ראש המחלקה לפיסיקה של חומר מעובה במכון ויצמן למדע, וחברי קבוצת המחקר שהוא עומד בראשה, חוקרים את התופעות האלה, ומבצעים ניסויי התאבכות של אלקטרונים הנעים בהתקנים מיוחדים העשויים מחומרים מוליכים למחצה.

 

אחת השאלות המרכזיות בתחום מחקר זה היא, האם כל חלקיק עומד בפני עצמו, ומתאבך רק עם עצמו, או שתיתכן גם התאבכות קוונטית של שני חלקיקי המתאבכים זה עם זה. מתברר, ששני חלקיקים אכן  כולים להתאבך זה עם זה - בתנאי שהם יהיו זהים לחלוטין זה לזה, כמו תאומים זהים שאי-אפשר להבחין ביניהם. 

 

לתאומים זהים יש יתרון ידוע: אנשים אחרים אינם יכולים להבחין ביניהם, ולכן אינם יכולים לדעת אם הם התחלפו זה בזה. חברי קבוצת המחקר של פרופ' הייבלום נוכחו לדעת, כי במציאות הקוונטית, יכולותיהם של חלקיקים תאומים זהים מקבלות משמעות מפתיעה. החוקר הבתר-דוקטוריאלי ד"ר יזהר נדר, תלמיד המחקר נסים אופק, יחד עם ד"ר יונצ'ול צ'אנג, ד"ר דיאנה מהלו וד"ר  ולדימיר אומנסקי, שיגרו זוגות של אלקטרונים, משני קצוות שונים של התקן מוליך למחצה, אל שני הקצוות האחרים של ההתקן. החלקיקים הגיעו לארבעה גלאים בקצוות ההתקן (שניים בכל קצה). במילים אחרות, כל אחד מהחלקיקים יכול היה "לבחור" לעצמו מסלול אחד מבין שני מסלולים אפשריים, וגלאי אחד מבין שני גלאים שהוצבו בקצה של כל מסלול. בדרך זו ביקשו המדענים לבדוק כיצד משפיעה ההחלטה והבחירה של חלקיק אחד על החלטתו של התאום השני, המשוגר מקצהו האחר של התקן הניסוי.

 

הדבר דומה למצב שבו שני תאומים יוצאים משני בתים, בדרכם לשני בתי-ספר שונים, הממוקמים בשני קצות העיר. כל אחד מהם בוחר להיכנס - בבית-הספר שלו - לאחת משתי כיתות:  א-1 או א-2. מה הסיכוי ששניהם יבחרו באותה כיתה? ניסיונות להשיב על השאלה הזאת נתקלים בקושי: אין אפשרות לדעת איזה תאום הגיע לאיזה בית-ספר. קיימות שתי אפשרויות: או שהתאום הראשון הגיע לבית-הספר הצפוני, והשני לדרומי, או שהם התחלפו זה בזה, והתאום הראשון הגיע לבית-הספר הדרומי, והשני לצפוני. על-פי תורת הקוונטים (כמו בניסוי שני הסדקים), שתי האפשרויות הללו קיימות בעת ובעונה אחת ("סופרפוזיציה"). ההתאבכות של שתי האפשרויות הללו גרמה לתיאום מפתיע בין ההחלטות והבחירות של התאומים האלקטרוניים (דבר שבעולם האמיתי היה מתבטא בכך ששני התאומים המרוחקים זה מזה היו תמיד בוחרים להיכנס לאותה כיתה). אבל, התיאום שבין התאומים התבטל כאשר החוקרים שינו במעט את מסלול תנועתו של אלקטרון אחד. כלומר, במצב הזה, התיאום היה תמיד הפוך: אם האחד בחר להיכנס לכיתה א-1, השני בחר תמיד להיכנס דווקא לכיתה א-2. כיצד התאום השני יודע שאחיו התאום שינה את מסלולו?

 

המערכות האלה, שבהן נדמה כי התאומים קוראים מרחוק זה את מחשבותיו של זה, נקראות "מערכות שזורות", והן נחזו בעבר על-ידי אלברט איינשטיין, בוריס פודולסקי ונתן רוזן במאמר משותף שפירסמו בשנת 1935. זהו מצב שבו נראה כאילו שתי מערכות מרוחקות מאוד זו מזו מתואמות ביניהן עד כדי כך, שהאחת "יודעת" באופן מיידי מה מתבצע במערכת השנייה. 

 

ניסויים במצבים שזורים בוצעו בעבר,  על חלקיקים שיצאו ממקור משותף. אבל בניסוי שביצעו חברי קבוצת המחקר של פרופ' הייבלום, שתוצאותיו פורסמו באחרונה בכתב-העת המדעי Nature, התברר שמצבים שזורים נוצרים גם כאשר שני האלקטרונים התאומים יוצאים ממקורות שונים לחלוטין. אמנם, אין אפשרות לדעת לאן הגיע כל אחד, אבל אפשר לדעת בוודאות שהם הלכו בדרכים נפרדות לחלוטין, לא ראו זה את זה, ולא דיברו ביניהם. למעשה, הם כלל אינם מכירים זה את זה, ובכל זאת, הם "חשים" זה את זה ממרחק - רק מכיוון שהם תאומים זהים.

 

ממצאים אלה תורמים להעמקת ההבנה של הקשר שבין המציאות הקוונטית לבין  עולמם של החפצים הגדולים ובני-האדם.    

 

 

הבנה עמוקה של מאפיינים ביופיסיקליים של אנזימים, ויכולת לעקוב במדויק, ובזמן אמיתי, אחר דרך פעולתם, נחשבו במשך שנים למשימות שאפשר יהיה להשיגן רק בעוד שנים רבות. אבל כפי שקורה במקרים רבים, המציאות התקדמה מהר מכל התחזיות. כך, שיטה לתיעוד דינמי של תהליכים המתחוללים באנזים בזמן פעילותו, שפיתחו פרופ' אירית שגיא מהמחלקה לביולוגיה מבנית, שבפקולטה לכימיה במכון ויצמן למדע, וחברי קבוצת המחקר שהיא עומדת בראשה, משמשת כיום ככלי רב-עוצמה בתהליכי תכנון ופיתוח של תרופות חדשות.

 

אנזימים הם חלבונים המתפקדים כמכונות מולקולריות מורכבות, הפועלות במהירות מסחררת. כדי להבין את המאפיינים הפיסיקליים שלהם, המכתיבים את דרך פעילותם, יש לזהות, בנוסף למבנה המרחבי התלת-ממדי שלהם, גם את השינויים שחלים במבנה שלהם, תוך כדי פעילותם (שינויים דינמיים אלה מקנים לאנזימים את יעילותם הרבה). זה בדיוק מה שעשו פרופ' שגיא וחברי קבוצתה. הם פיתחו שיטה לתיעוד דינמי של תהליכים ושינויים מבניים המתחוללים במולקולה של אנזים בזמן פעילותו, דבר שתורם להבנה מדויקת יותר של מנגנון התגובה הכימית באנזים הנחקר. הבנה זו עשויה לסייע בתכנון תרופות שיבלמו את האנזים ויבקרו את היקף פעילותו. תרופות חדשות אלה יהיו ממוקדות במיוחד, ויכוונו לאטומים בודדים או לתהליכים מבניים מסוימים, המתרחשים במולקולת האנזים. מיקוד זה עשוי להפחית במידה רבה את השפעות הלוואי של התרופות העתידיות שיתוכננו בשיטה זו.

 

השיטה החדשה מאפשרת למדענים לזהות תנועה של אטומים בודדים המשנים את מקומם במולקולת האנזים. כדי לעשות זאת, הם מקפיאים את התהליך בשלבים מסוימים, ומשתמשים בשיטות מתקדמות מתחום האנליזה הכימית-מבנית כדי לקבוע את המערך המולקולרי המדויק המתקיים בכל שלב בפעילות האנזים.

 

חברי קבוצת המחקר של פרופ' שגיא החלו להפעיל את כלי המחקר החדש שפיתחו על מולקולות של אנזים מסוים, ה"חשוד" במעורבות במחלות רבות, החל מטרשת נפוצה, וכלה בסוגים מסוימים של סרטן. אנזים זה, הקרוי "TNF אלפא קונברטאז", חבר בקבוצת אנזימי הפרוטאז (החותכים חלבונים). אחד מתפקידיו הוא חיתוך חלבון הקרוי "פרו-TNF אלפא", ושיחרורו מהחיבור שלו לקרום התא. החלבון המשוחרר יכול לנדוד בגוף ולבצע פעילויות שונות. כמות מסוימת של חלבונים כאלה נחוצה לתהליכים חיוניים שונים, אבל כמות גדולה מדי - הנובעת מפעילות יתר של האנזים המשחרר - עלולה לגרום לתקלות ולפתוח בתהליכים המובילים להתפתחות מחלות. כדי למנוע את התהליך הלא-רצוי הזה, מנסים מדענים רבים, במקומות שונים בעולם, לפתח תרופות שייקשרו לאתר הפעיל של מולקולות האנזים ויבלמו את פעילותן. אולם, על אף המאמצים המרובים, לא הצליחו המדענים לפתח תרופה שתבלום את האנזים - מבלי לגרום השפעות לוואי הרסניות, ולעיתים אפילו קטלניות.

 

במשך השנים התברר, שהסיבה לכשלונות המאמצים הללו היא הדמיון המבני הרב שבין האנזים TNF אלפא קונברטאז, לבין אנזימים אחרים ממשפחת הפרוטאז, שממלאים שורה ארוכה של פעילויות חיוניות בגוף. הדמיון המבני הזה גרם לכך שמולקולות של תרופות, שהתבססו על המאפיינים המבניים המתארים מצב בודד של מולקולת האנזים, נצמדו גם לאנזימים האחרים ממשפחת הפרוטאז, ובלמו גם אותן. עיכוב פעילותם של האנזימים האחרים פגע בפעילויות חיוניות שונות, וגרם את השפעות הלוואי השליליות.

 

כאן, פחות או יותר, נכנסו לתמונה פרופ' שגיא וחברי קבוצת המחקר שהיא עומדת בראשה. באמצעות שיטת המעקב הדינמית שפיתחו, עלה בידיהם לעקוב אחר פעילותו של האנזים, ולתעד כל שינוי שחל בו במרווחים של אלפיות שנייה. כך, בשלב הראשון הם סיפקו הוכחות ישירות לדרך פעולתו של מנגנון התגובה שהיה שנוי במחלוקת שנים רבות.

 

בשלב השני הם גילו, שכאשר האנזים מתקרב לחלבון שאותו הוא חותך, הוא ממש "מתרגש לקראתו": הנגיעה הראשונה של החלבון בפני המולקולה של האנזים גורמת לשינוי במבנה האנזים ולשינויים אלקטרוניים משמעותיים של אטום אבץ יחיד הנמצא באתר הפעיל של מולקולת האנזים. שינוי מבני אופייני זה הוא ייחודי לאנזים TNF אלפא קונברטאז, כך שתרופות שיכוונו לבלום תהליך מבני זה, יפעלו באופן בררני ומדויק, לא ייקשרו לאנזימים אחרים, ולכן לא יגרמו השפעות לוואי שליליות. ממצאי המחקר הזה פורסמו באחרונה בכתב העת "רשומות האקדמיה למדעים של ארה"ב", .PNAS

 

היכולת לזהות מאפיינים מבניים דינמיים ייחודיים למולקולות של אנזימים רבים אחרים, בשלבים שונים של פעילותם, עשויה להוות כלי רב-עוצמה לתכנון ולעיצוב דור חדש של תרופות שיפעלו ביעילות רבה, וללא השפעות לוואי. חברות תרופות שונות כבר הביעו עניין בשיטת המעקב הדינמית-מבנית ובגישת המחקר החדשה.

 

 

 

 

משנה מקום, משנה מזל. אבל האם שינוי במיקום משנה גם את מהות הפעולה? שאלה זו עלתה כשהתגלתה קבוצה של אנזימים ממשפחה ידועה, שהתמקמו במקום שעד כה לא היה ידוע שהם עשויים להימצא בו. מדובר במשפחת אנזימי הפרוטאז, האחראיים על תהליכים של חיתוך חלבונים בתאי הגוף. אנזימים אלה נפוצים בבעלי-חיים רבים מאוד, והם מעורבים במספר רב עוד יותר של תהליכי חיים בסיסיים. בשל תפוצתם הרחבה ותפקידם המרכזי הם נחקרו לרוחב ולעומק. המבנה ומנגנוני הפעילות שלהם ידועים לפרטים. אבל באחרונה הצטברו עדויות לקיומם של בנים חורגים במשפחת אנזימי הפרוטאז - שאינם פועלים בחלל התא, כמו בני המשפחה האחרים, אלא ממוקמים בתוך קרום התא.

 

לכאורה, מדובר בסך הכל בשינוי במיקום האנזים, אך למעשה, מעלה המיקום הזה שאלה עקרונית. חיתוך חלבונים הוא תהליך המחייב נוכחות של מולקולות מים, ולכן הוא נעשה בסביבה הידרופילית (אוהבת מים), דוגמת חלל התא. לעומת זאת, קרום התא הוא סביבה שומנית הדוחה מים. כיצד, אם כן, מצליחים האנזימים הממוקמים בקרום התא למלא את יעודם ולחתוך חלבונים? המדענים שיצאו למצוא תשובה לשאלה זו גילו, שאנזימי הפרוטאז הממוקמים בקרום התא מבצעים מיגוון תפקידים נוספים: העברת אותות של תקשורת ביוכימית בתוך התא, בקרת מוות מתוכנת של תאים, התגוננות מפלישת טפילים, ועוד. אבל לא כל הפעילויות האלה חיוביות. לדוגמה, חיתוך מסוים שמבצעים האנזימים הללו מוביל להיווצרות מקטעים של החלבון עמילואיד בתא, שהצטברותו במוח מאפיינת את מחלת האלצהיימר.

 

פרופ' איתן ביבי והחוקר הבתר-דוקטוריאלי ד"ר אדם בן-שם מהמחלקה לכימיה ביולוגית, ופרופ' דבורה פאס מהמחלקה לביולוגיה מבנית, שבפקולטה לכימיה במכון ויצמן למדע, ביקשו לפענח את סוד פעילותם של אנזימי הפרוטאז בסביבה השומנית דוחת המים של קרום התא. כדי לעשות זאת, הם הפעילו שיטת מחקר מתקדמת, שאיפשרה להם ליצור תמונה מפורטת, תלת-ממדית וברזולוציה גבוהה, של אנזים פרוטאז מחיידק E.coli. ממצאי המחקר, שפורסמו באחרונה בכתב העת "רשומות האקדמיה הלאומית למדעים של ארה"ב" (PNAS), מצביעים על פתרון אפשרי לתעלומת מנגנון הפעילות של האנזים.

 

הממצאים מראים, כי האנזים מורכב משישה סלילים החוצים את קרום התא, ומחוברים זה לזה באמצעות לולאות. חמישה מהסלילים יוצרים מעין גליל, כשהם מקיפים את הסליל השישי, אשר עליו נמצא האתר הפעיל של האנזים. בניגוד לחמשת הסלילים ההיקפיים, החוצים את הקרום לרוחבו ובולטים משני צדדיו, הסליל המרכזי קצר יותר, כך שהאתר הפעיל שקוע בתוך קרום התא. מעל לאתר הפעיל נוצר מבנה דמוי כיס: חלקו העליון פתוח אל הסביבה החיצונית, ותחום מכל צדדיו בסלילי החלבון. חלקו הפנימי של הכיס "מרופד" בחומצות אמינו "אוהבות מים", והאתר הפעיל של האנזים בולט מתחתיתו. המבנה המיוחד הזה מאפשר חדירת מולקולות מים אל מעמקי קרום התא, היישר אל המקום שבו הן נחוצות.

 

גילויים אלו אמנם עונים על השאלות הנוגעות למיקום האתר הפעיל של האנזים, ולאופן שבו הוא מבצע חיתוך המחייב נוכחות של מים, אבל הם מעלים שאלה אחרת, הנוגעת לחלבון שאותו חותך האנזים, שאף הוא ממוקם בקרום התא. כיצד מתאפשרת הגישה של חלבון זה אל האתר הפעיל, הנמצא במעמקי האנזים, מוקף בסלילי חלבון צפופים? ממצאי המחקר מציגים מספר אפשרויות: אחת הטבעות המקשרת שניים מסלילי החלבון עשויה לתפקד כמעין "שער", שפתיחתו מאפשרת לחלבון לגשת אל האתר הפעיל של האנזים. במקום אחר זוהה פתח דמוי האות V בין שני סלילים. בכל מקרה, מאחר שהאתר הפעיל מרוחק מהפתחים, משערים החוקרים כי יש צורך גם בשינוי מבני של האנזים או של החלבון המיועד לקטיעה. "שינוי במבנה הסלילי של החלבון המיועד לקטיעה עשוי לאפשר לו גישה לאתר הפעיל של האנזים, וגם לחשוף את נקודת החיתוך", אומר פרופ' ביבי. "הסביבה 'אוהבת המים' באתר הפעיל של האנזים מאפשרת שינוי מבני כזה - ומייצבת אותו".

 

מיקומו של האנזים, בקרום התא, מקשה על החוקרים לחשוף את צפונותיו הנוספות. כדי לעשות זאת ייאלצו המדענים למצוא דרך לחקור אותו בסביבתו הטבעית, בתוך קרום התא, כשהוא בא במגע עם החלבונים שהוא חותך. אתגר זה עומד במרכז מחקריו העכשוויים של פרופ' ביבי.