כיצד בני אדם ובעלי חיים מגדלים גפיים בגודל המתאים בדיוק לגופם? כיצד העוברים המתפתחים שומרים על פרופורציות נכונות בין האיברים הגדלים בהדרגה? מדעני מכון ויצמן למדע עשו באחרונה צעד חשוב לכיוון ההבנה כיצד נעשית השמירה על קנה-מידה, כלומר, כיצד מצליחות תבניות ההתפתחות השונות לשמור על סינכרון עם הגודל הכללי של עובר, או של יצור חי אשר גדל ומתפתח. במחקר, שהתפרסם באחרונה בכתב-העת המדעי Current Biology, הצליחו פרופ' נעמה ברקאי ופרופ' בני שילה ותלמיד המחקר דני בן-צבי מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית להסביר כיצד נשמר קנה-המידה בכנפיים של זבוב הפירות – המכוסות ברשת ורידים מסועפת ומורכבת. ממצאיהם עשויים להיות רלבנטיים עבור תהליכי התפתחות רבים, ובהם התפתחות עוברית של בני אדם.

"ובאו המים וכיבו את האש
ששרפה את המקל
שחבט בכלב שנשך החתול
שטרף את הגדי שאבינו הביא"

 

רצף אירועים ברוח "חד-גדיא" מההגדה של פסח מתרחש מדי יום במערכות בקרה ביולוגיות רבות. ד"ר ערן הורנשטיין, מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן למדע, מתאר באופן כזה מסלול חדש לבקרת ביטוי גנים בלבלב: ובאו מולקולות מיקרו-אר-אן-אי, ודיכאו את ביטויו של גורם שיעתוק שלילי, שעיכב את הגן המקודד לאינסולין, שמווסת את רמות הסוכר בגוף.

במוקד מחקרו של ד"ר הורנשטיין עומד אחד השחקנים ברצף האירועים האלה: מיקרו-אר-אן-אי. אלה הם רצפים קצרים מאוד של חומר גנטי, אשר אינם מקודדים ליצירת חלבון. במקום זאת, הם לוקחים חלק בוויסות טווח רחב של פעילויות המתרחשות בתא, ולכן גם מעורבים במספר מחלות. בסדרת ניסויים בחנו ד"ר הורנשטיין וחברי קבוצת המחקר שלו את התפקיד שממלאות מולקולות מיקרו-אר-אן-אי בתאי הביטא שבלבלב - אלה הם התאים המייצרים את ההורמון אינסולין, ולכן אחראים על ויסות רמות הסוכר בגוף. פעילות לקויה של תאי הביטא גורמת לעלייה ברמות הסוכר בדם, ולמחלת הסוכרת.

הממצאים, שהתפרסמו באחרונה בכתב העת המדעי EMBO Journal, שופכים אור חדש על בקרת ייצור האינסולין, ואף עשויים לסייע, בעתיד, באיבחון ובטיפול במחלת הסוכרת. צוות המחקר כלל את החוקרת הבתר-דוקטוריאלית ד"ר טלי מלקמן-זהבי, תלמידי המחקר שרון קרדו-רוסו, רוני אורן, אמיתי מנדלבאום ותירוש שפירא, וטכנאית מעבדה נטלי ריבקין. בשלב הראשון ביקש צוות המדענים לבדוק האם מולקולות מיקרו-אר-אן-אי ממלאות תפקיד כלשהו בפעילות הלבלב. באמצעות שימוש בשיטות גנטיות מתקדמות, המאפשרות למנוע היווצרות מיקרו-אר-אן-אי בלבלב עכבר, עלה בידיהם לקבל תשובה ברורה: ללא מיקרו-אר-אן-אי העכבר אינו מסוגל לייצר אינסולין, ובעקבות זאת מפתח במהירות תסמינים של סוכרת.

 

כדי להבין טוב יותר את תפקיד המיקרו-אר-אן-אי, בחנו המדענים את התהליך בו מיוצר ההורמון האינסולין על-פי המידע המקודד בגן לאינסולין, וחיפשו את השלב שקיומו תלוי בנוכחות מיקרו-אר-אן-אי. התברר, כי מדובר בשלב השיעתוק - השלב בו המידע הגנטי המצוי בדי-אן-אי הופך למולקולת אר-אן-אי-שליח. תגלית זו עוררה שאלה חדשה. "המעורבות של מיקרו-אר-אן-אי בוויסות שלב השיעתוק של האינסולין לא הייתה צפויה, מכיוון שבדרך כלל מולקולות אלה מתערבות בשלבים מאוחרים יותר בבקרת הביטוי מגן לחלבון", אומר ד"ר הורנשטיין. "כדי לנסות ליישב את הסתירה הזו, העלינו השערה שבתהליך מעורב גורם מתווך נוסף - גורם שיעתוק שלילי".

כל התאים בגופנו נושאים את המידע הגנטי הנחוץ לייצור אינסולין, אולם רק תאי הביטא שבלבלב אכן מייצרים את ההורמון. אחת הסיבות לכך היא, שתאים אחרים מדכאים באופן פעיל את שיעתוק הגן המקודד לאינסולין תוך שימוש בגורמי שיעתוק שליליים. תאי הביטא, לעומת זאת, מכילים שפע של גורמי שיעתוק חיוביים, אשר נקשרים לגן לאינסולין ומאתחלים את תהליך השיעתוק, ורק כמות מועטה של גורמי שיעתוק שליליים, המעכבים את התהליך. ניסויים נוספים שביצעו המדענים הראו, כי המיקרו-אר-אן-אי משפיעים בצורה ממוקדת על גורמי השיעתוק השליליים שבתאי הביטא, ומדכאים את ביטויים כך שייצור האינסולין לא יופרע. המדענים הצליחו לזהות ארבע מולקולות מיקרו-אר-אן-אי מסוימות שמעודדות בדרך זאת ייצור אינסולין.

ממצאים אלה, המסבירים את התפקיד שממלאות מולקולות מיקרו-אר-אן-אי בייצור אינסולין, מניחים נדבך נוסף בהבנתנו את המנגנונים המעורבים במחלת הסוכרת. ייתכן כי הבנה זו תוביל, בעתיד, לשיפור היכולת לאבחן את המחלה ולטפל בה.

ד"ר ערן הורנשטיין ממליץ על הסרט "הפרפר ופעמון הצלילה": "הסרט עוסק בעיתונאי הצרפתי ז'אן-דומיניק באובי, שחייו המהירים והעסיסיים כעורך הירחון 'אל' נעצרים בחריקת בלמים כשהוא לוקה בשבץ מוחי. באובי הופך כלוא בתוך גופו: הוא שמור קוגניטיבית, אך רק עפעפו השמאלי מאפשר לו תקשורת עם העולם. כך, כל משפט הופך למשימה איטית ומייגעת. במצמוצי עינו השמאלית של באובי אות חוברת לאות, ומילים נארגות באיטיות לאוטוביוגרפיה אינטימית ומרגשת. הבימאי ג'וליאן שנאבל הפך את הסיפור ליצירה בעלת ערך מוסף על שבירותנו וניצחון הרוח על הגוף החולה, שלא לומר גאולה. בצילום הסרט משובצים תמונות שבורות וכתמי אור, המאפשרים הצצה אל שבירותו של באובי. באותה עת ניתנת לנו גם ההזדמנות לחוות את תודעתו בעזרת אותם אמצעים אמנותיים: כך חווה הצופה בערבוביה חוץ-ופנים, הווה-ועבר, מציאות-ודמיון. הסרט מרגש, אך אינו נופל למלכודות מלודרמטיות פוטנציאליות. השילוב בין הבימוי, הצילום והמשחק המשובחים הופכות אותו לאחד הטובים שראיתי באחרונה".

 

מחלת ה-ALS היא אחת המחלות הנפוצות הגורמות לניוון תאי עצב. במהלך המחלה - המתפרצת בדרך כלל באמצע החיים - תאי העצב המוטוריים, השולטים בתנועת השרירים הרצוניים, מתנוונים בהדרגה. כתוצאה מכך מאבד החולה את תיפקוד מרבית השרירים, כולל אלה האחראיים על הבליעה ועל הנשימה. עד כה, לא רק שלא נמצא מרפא למחלה, אלא שהגורמים לה עדיין אינם מובנים במלואם.

במחקר שהתפרסם באחרונה בכתב העת המדעי רשומות האקדמיה הלאומית למדעים של ארה"ב (PNAS), מראה ד"ר ערן הורנשטיין, מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן למדע, כי ליקויים בפעילותן של מולקולות אר-אן-אי קטנות, הקרויות מיקרו-אר-אן-אי, עשויים להסביר את הנזק הקשה שגורמת המחלה. רצפי האר-אן-אי הקצרים האלה, המוצפנים בגנום, הם חלק מארגז הכלים המשמש לבקרת ייצור החלבונים בגוף. הפיסות הקטנות נקשרות לגדילים הארוכים של מולקולות האר-אן-אי - עליו מצויות ההוראות הגנטיות לבניית חלבון - ומונעות מהוראות אלה לצאת אל הפועל.

כדי לבדוק את התפקיד שממלאים מיקרו-אר-אן-אי בתאי עצב מוטוריים, פיתחו ד"ר הורנשטיין מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית, יחד עם ד"ר אלון חן מהמחלקה לנוירוביולוגיה במכון, ותלמידי המחקר שרון הרמתי, אליק צפניק ויחזקאל שטיינברג, שיטה המאפשרת לחסום באופן בררני את פעילותם בתאי עצב של עכברים. עכברים אלה פיתחו תסמינים אופייניים של ניוון תאי העצב המוטוריים, ואורך החיים שלהם היה כשליש מזה של עכברים הבריאים. כך קיבלו המדענים הוכחה ראשונה לכך שמחקרם מתקדם בכיוון הנכון. בנוסף, השיטה שפיתחו עשויה להפוך לכלי מחקר שגרתי לייצור מודל של מחלת ה-ALS בעכברים, לצורך מחקרים נוספים.

 

בהמשך ביקש צוות המדענים לברר אילו חלבונים בתאי העצב מושפעים מאובדן המיקרו-אר-אן-אי. תוצאות החיפוש שלהם היפנו את הזרקור לקבוצה של חלבונים הממלאת תפקיד בתמיכה הפנימית של תאי העצב, לרבות האקסונים - השלוחות הדקות והארוכות בהן עובר האיתות העצבי. חלבונים מבניים אלה, הקרויים נוירופילמנטים, קיימים בשלוש "מידות" - קל, בינוני וכבד - והארגון המסודר של תא העצב מבוסס על שמירת האיזון הנכון בין כל השלושה. "זה כמו בניית בית: אם אין יחס נכון בין לבנים למלט, או בין בטון לפלדה, המבנה יתמוטט", אומר ד"ר הורנשטיין.

 

 

 

 

 

בדרך כלל איננו משתמשים במקבת כדי לנעוץ סיכה בלוח שעם. אורגניזמים חיים, לעומת זאת, משתמשים במולקולות הרסניות הקרויות קספזות  - המבצעות עבודות הרסניות כמו הרג תאים לא רצויים - גם למטרות עדינות הרבה יותר, כמו עיצוב "ופיסול" תאים, או העברת אותות ביניהם.

כוח ההרס של הקספזות הוא כה גדול, עד שאם היו נמכרות בחנות, בוודאי היה כתוב עליהן "יש להרחיק מילדים": הן יכולות לחתוך לחתיכות ולחסל את המבנים המולקולריים והחלבונים איתם הן באות במגע. כך למשל, הקספזות הן האחראיות ל"התאבדות התא", כלומר למוות התאי המתוכנת, הקרוי אפופטוזיס". כיצד יכול נשק קטלני זה לבצע משימות עדינות יותר מבלי לגרום נזק או להרוג את התא?

במחקר שהתפרסם באחרונה בכתב העת המדעי Developmental Cell עשו ד"ר אלי ארמה וחברי קבוצת המחקר שהוא עומד בראשה, במחלקה לגנטיקה מולקולרית של מכון ויצמן למדע, צעד חשוב בדרך לפתרון תעלומה זו: הם גילו כיצד מבצעות הקספזות את אחד מהתהליכים העדינים בתא - הפרדת תאי זרע, כדי ליצור תאים קומפקטיים וניידים, תוך סילוק חלקי התא שאינם נחוצים. מחקר זה מסייע בהבנת תהליכים רבים בתאים חיים שאינם מסתיימים בחיסול התא, וכן שופך אור חדש על האפופטוזיס, אשר ממלא תפקיד מרכזי הן בתהליכים נורמליים בתא והן במצבי מחלה.

ד"ר ארמה ותלמיד המחקר יוסף קפלן, בעזרתם של לירון גיבס-בר, ד"ר יוסי קליפא וד"ר יעל פיינשטיין-רוטקופף, גילו שכאשר מבצעות הקספזות את ההפרדה של תאי הזרע, פעילותן מוגבלת על-ידי חלבון גדול הקרוי dBruce. חלבון זה שולט בפעילות הקספזות ומתפקד כמעין "פקק מולקולרי": בדרך כלל חותכת הקספזה הפעילה את המבנים בתא כמו "פק-מן", אך כאשר סותם dBruce את ה"פה" של הפק-מן, מפסיקה הקספזה את פעילות ההרג שלה. אך זה לא כל הסיפור: הפיזור של dBruce בתוך התא נשלט על-ידי מולקולה נוספת הקרויה Scotti.

לשם מה נחוץ מנגנון שליטה מסובך כל כך, בעל שני שלבים? כנראה מפני ש-Scotti, מעצם היותה מולקולה קטנה, היא מתג נוח יותר מאשר ה-dBruce המגושם. כך יכולהScotti להבטיח שמולקולות הרסניות כמו קספזות יופעלו בדיוק מרבי, בעיתוי הנכון ובכמויות הנכונות, כדי לבצע את משימתן מבלי להרוג את התא.

כאשר מתחילים תאי הזרע - המתפתחים תחילה כפקעת של תאים - להיפרד זה מזה, הם עושים זאת מהראש לכיוון הזנב, כמו זנב של סוס המופרד לשערות בודדות באמצעות מסרק. ההפרדה הזאת נעשית באמצעות הקספזות אשר שוברות את השלד התאי, אך מי ששולטת בכל התהליך היא Scotti.היא יכולה לחסום צבר (קומפלקס) חלבוני (השייך למערכת היוביקוויטין) אשר נחוץ ל-dBruce, הפקק המולקולרי, כדי לנוע בתוך התא. בכך שולטת Scotti בפיזור ה-dBruce ברחבי התא, ומוודאת שכמויות ה"פקק" עולות בהדרגה מהראש של תא הזרע לזנבו. במילים אחרות, היא מוודאת שפעילות הקספזות נמוכה יותר בזנב. כתוצאה מכך, למרות שהזנבות של תאי זרע הם האחרונים שבהם מתרחשים הפרדה, הם אינם חשופים זמן רב מדי לאמבטיה קטלנית של קספזות.

מחקר זה נעשה בתאי זרע של זבוב הפירות, אך הממצאים רלבנטיים ליונקים, כולל בני-אדם. בעתיד, הם עשויים לעזור לטפל בבעיות פוריות מסוימות של הגבר הנגרמות מפגמים בהיווצרות תאי הזרע. כמו כן, עשויה להיות להם השפעה רחבה הרבה יותר. כך, בין היתר, המידע שהושג במחקרים אלה יוכל לסייע לשלוט באפופטוזיס. בסרטן, לדוגמה, אנו מעוניינים להגביר אפופטוזיס, מכיוון שתאים סרטניים מצליחים "לחמוק" מהמוות התאי המתוכנת. ולהיפך, במחלות ניווניות של המוח, כגון מחלת האלצהיימר, יש הקטין את תמותת התאים.  

 

כאשר תאי עצב מאבדים שלוחות עצביות, אלה אינן בהכרח חדשות רעות. למעשה, בעובר המתפתח מסולקות שלוחות אלה - הארוכות אשר נקראות אקסונים והקצרות והמסועפות יותר הנקראות דנדריטים - בתהליך נורמלי הקרוי "גיזום", כחלק בלתי-נפרד מיצירת מערכת העצבים. לעומת זאת, כאשר אקסון מתנוון ומת עקב מחלה או תאונה, התוצאה עלולה להוביל לפגיעה בתפקוד תאי העצב, ולשיתוק.

באחרונה התגלה, כי לגיזום ה"בריא" של האקסונים, ולניוון הקשור במחלה או בפגיעה, יש הרבה במשותף: נראה שלפחות חלק מהמנגנונים השולטים בשני התהליכים זהים. מסקנה זו עולה ממחקר משותף של ד"ר אברהם ירון מהמחלקה לכימיה ביולוגית, ושל ד"ר אלי ארמה מהחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן למדע, שהתפרסם באחרונה בכתב-העת המדעי Journal of Neuroscience.

"הממצאים שלנו מראים, שאפשר ללמוד הרבה מחקר התפתחות מערכת העצבים גם על מנגנוני נזק עצבי כתוצאה מחבלה", אומר ד"ר ירון. "זו תובנה חשובה, מכיוון שקל יותר לחקור התפתחות: זהו תהליך אחיד ומובנה, לעומת פגיעה, שהיא בעלת מאפיינים ייחודיים לה".

המחקר נולד בעקבות העניין המשותף בגיזום אקסונים, למרות שהמעבדות שלהם מתמקדות בתחומים שונים: ד"ר ירון חוקר את התהליך אשר בו מגיעים האקסונים הגדלים לאזורי המטרה שלהם במהלך התפתחות העובר, וד"ר ארמה חוקר בעיקר את המוות המתוכנת התאי, הקרוי אפופטוזיס, במהלך ההתפתחות. בזכות שיתוף הפעולה, ביצעו המדענים מחקר מקיף על גיזום תאי עצב בבעלי-חיים שונים, החל מזבובי פירות וכלה בעכברים, והראו שהגיזום נשלט על-ידי מנגנונים אשר נשמרו במהלך האבולוציה. במחקר השתתפו תלמידי מחקר וחוקרים בתר-דוקטוריאליים משתי המעבדות: זוהר שיינמן, ד"ר אפרת אסא-קוניק, שילה טיומני, עדי מיניס, וד"ר ליאת חקלאי-טופר.

 

המדענים גילו שמנגנון הרס מסוים - כלומר, סדרת אירועים המובילים לניוון חלקי בתוך התא - שידוע בהיותו מעורב בסילוק האקסונים לאחר חבלה בעצב, ממלא תפקיד גם בתהליך הגיזום בזמן ההתפתחות. מסלול זה נשלט על-ידי מולקולה מטבולית הקרויה +NAD. בנוסף, המדענים גילו שכדי שהגיזום יתבצע כראוי במהלך ההתפתחות, מופעל במקביל מסלול הרס נוסף, שבדרך כלל אחראי למוות התאי המתוכנת. במקביל. לבסוף, הם גילו כיצד מנגנוני ההרס הללו אינם פוגעים בגוף התא בזמן שהשלוחות העצביות מתפרקות.

ד"ר ארמה: "חשוב מאוד להבין כיצד מסולקים האקסונים. אם נגלה את הפרטים של התהליך המורכב הזה, נוכל אולי יום אחד לחסום אותו, וכך למנוע את אובדן התפקוד שנגרם בעקבות חבלה עצבית".

 

 

בסיס  המכונה המורכבת הקרויה "גוף האדם" מצויים עצמות, שרירים וגידים, אשר פועלים בתיאום מושלם כדי לספק לגוף שיווי משקל, יציבה ויכולת תנועה. כעת מתברר, כי שיתוף הפעולה הזה בין מרכיביו הבסיסיים של הגוף מתחיל בשלב מוקדם הרבה יותר מהצפוי. מחקר של מדעני מכון ויצמן למדע, שהתפרסם באחרונה בכתב העת Developmental Cell, מתאר לראשונה יחסי גומלין בין הגידים והעצמות, אשר אחראים להיווצרות מבנים מסוימים החיוניים לבניית מערכת שלד חזקה - כבר במהלך ההתפתחות העוברית.

 

"השלד שלנו, על עצמותיו, מיפרקיו והשרירים המקשרים ביניהם, משרת אותנו בחיי היום-יום באופן כל כך טוב וחלק, עד שאיננו מבחינים בכך שבעצם מדובר במערכת יוצאת דופן, מורכבת וסתגלנית", אומר ד"ר אלעזר זלצר מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן למדע. "מחקרים קודמים הצליחו אמנם לחשוף את המנגנונים אשר אחראיים להתפתחות ולגדילה של כל אחד מהרכיבים שלה, אך יחסי הגומלין הייחודיים בין העצמות, השרירים והגידים, אשר מניעים את ארגון המערכת הזאת, אינם מובנים במלואם".

 

ד"ר זלצר, יחד עם תלמידת המחקר עינת בליץ, טכנאי המעבדה סרגיי ויוקוב ועמיתים נוספים, ביקשו לחשוף את המנגנונים המולקולרים אשר מווסתים את היווצרותם של מבנים מיוחדים דמויי בליטות על פני השטח של העצם. בליטות אלה מהוות נקודות עגינה יציבות לגידים - אשר מחברים בין השרירים לעצמות - והן שמאפשרות לשלד להתמודד עם הלחץ המכני החזק שמפעילים עליו השרירים.

 

המדענים השתמשו בשלדים של עוברי עכברים כדי לחקור את היווצרותה של בליטה מסוימת מסוג זה, "בליטת הדלתא" (Deltoid tuberosity), הממוקמת על עצם הזרוע. הם גילו, כי התפתחותה אינה מבוקרת על-ידי העצם בה היא נוצרת, אלא על-ידי הגידים והשרירים, בתהליך דו-שלבי: יחסי הגומלין בין הגיד והשריר גורמים לתאי הגיד ליצור חלבון מסוים הקרוי "סקלרקסיס" (Scleraxis), אשר מבקר את יצירתו של  חלבון אחר - BMP4. חלבון זה משרה את השלבים הראשונים ביצירת הבליטה, ומפקח עליהם. כדי להוכיח זאת, חסמו המדענים את ייצור ה-BMP4בתאי הגיד, והראו כי כך נמנעת יצירת הבליטה. בשלב השני משפיעה פעילות השריר באופן ישיר על המשך יצירת מבנה הבליטה ועל צורתה הסופית.

 

ממצאים אלה מראים, כי הגידים חיוניים להנעת תהליך ההיווצרות של מבנים משניים ("מבני עזר") הבולטים מפני השטח של העצם. ד"ר זלצר: "ממצאים אלה מספקים לנו נקודת מבט חדשה על בקרת תהליכי יצירת השלד באמצעות מערכות העצמות והשרירים, ושופכים אור על מנגנונים ייחודיים העומדים בבסיס ההתארגנות של מערכות אלה".