"השלם עולה על סכום חלקיו"

 

הגוף החי מתפקד כמערכת סגורה מושלמת, אשר נשלטת על-ידי פעולות מתואמות היטב של מרכיביה. אך מה בדבר האיברים המרכיבים את הגוף? האם הם תלויים לחלוטין בהשפעות חיצוניות של "שלטון מרכזי", או שאולי יש להם מידה מסוימת של "אוטונומיה" - כלומר, יכולת התפתחות ותיפקוד עצמאיים, ללא תלות בגוף השלם? ומה תפקידם של יחסי הגומלין בין הרקמות השונות באיברי הגוף בקביעת התפתחותן של הרקמות האלה? ד"ר אלעזר זלצר וחברי קבוצת המחקר שהוא עומד בראשה, במחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן למדע, פירסמו באחרונה ממצאי מחקר המעידים על כך שיחסי הגומלין בין רקמות ממלאים, למעשה, תפקיד משמעותי יותר בעיצוב דמותם של האיברים המתפתחים מכפי שסברו עד כה.

 

רמז אחד לנכונותה של התיאוריה הזו מתקבל במקום בלתי-צפוי: הבעיטות והדחיפות שאשה הרה חשה לעיתים קרובות במהלך ההריון. על-פי הגישה המקובלת זה זמן רב, הסיבה לכך אינה רצונו של העובר הצעיר להיות אלוף קראטה עוד בטרם נולד. תנועות עובריות אלה ממלאות תפקיד בסיסי בתהליכי ההתפתחות הטבעיים. כך, לדוגמא, תסמונת הגורמת לסדרת עיוותים המפחיתים את כושר התנועה של העובר (FADS - fetal akinesia deformation sequence), מובילה לשורה ארוכה של הפרעות, ובהן התפתחות לא תקינה של המיפרקים. עם זאת, לא ברור כיצד בדיוק משפיעה הנעת השרירים על תהליכי עיצוב המיפרקים.

כדי לנסות לשפוך אור על התהליכים האלה, חיפשו החוקר הבתר-דוקטוריאלי ד"ר ג'וי קאהן, יחד עם תלמידת המחקר יוליה שוורץ, את נקודות המפתח ההתפתחותיות בהן מופיעים לראשונה פגמים בתיפקוד המיפרקים. לשם כך הם השתמשו בשלושה זנים מוטנטיים של עכברים - שלושה מהם אינם יוצרים כלל שרירי גפיים, וזן נוסף אשר מסוגל אמנם ליצור שרירים - אך אינו מסוגל להניע אותם (כלומר, הוא נותר משותק). תאי האב של המיפרקים סומנו בשיטות גנטיות, כך שאפשר יהיה לעקוב אחריהם. ממצאי המחקר הזה, שפורסמו בכתב-העת המדעי Developmental Cell, מראים כי בכל ארבעת הזנים המוטנטיים איבדו העכברים את  יכולתם ליצור מיפרקים. בדיקות נוספות הראו, כי בעכבר המשותק התחוללה ההפרעה בדיוק בשלב התבגרות תאי האב: במקום להפוך לסוגים שונים של תאים יוצרי מיפרקים, כפי ש"תוכנתו" מראש, הם נקלעו ל"משבר זהות" והתפתחו לתאי סחוס. "הממצאים שלנו, לפיהם התכווצויות השריר שולטות בסופו של דבר בגורלם של התאים ובהיווצרות המיפרקים, מספקים - בפעם הראשונה - הוכחה חותכת לקשר שבין תנועת העובר לבין התפתחות האיברים, ולכך שההתפתחות אינה תלויה אך ורק בגורמים פנימיים - כפי שמקובל היה לחשוב", אומר ד"ר זלצר.

דוגמא נוספת אפשר למצוא במערכת כלי הדם. כדי שכלי הדם יוכלו לספק לאיבר את כל צריכת החמצן והמזון הנחוצים לו לצורך גדילתו, חייבים תהליכי ההתפתחות והגדילה להיות מתואמים היטב. אם כך, האם התפתחות האיבר מכתיבה את קצב התפתחותם של כלי הדם? או אולי להיפך: האם התפתחות מערכת כלי הדם קובעת את קצב גדילת האיברים? או אולי שני תהליכי ההתפתחות האלה נשלטים על-ידי "תוכנות" חיצוניות שאינן תלויות כלל זו בזו? כדי לנסות לענות על שאלות אלה ניגשה תלמידת המחקר עידית אשחר-אורן לחקור את מערכת השלד.

 

בשלבים הראשונים של התפתחות הגפיים בעובר מרושתים האיברים בכלי דם צפופים. בהמשך, עצמות השלד מפרישות חומרים מווסתי גידול, אשר גורמים להתנוונות כלי הדם. כך מתפנה מקום לצמיחת רקמת סחוס - שלאחר מכן הופכת לעצם. לכן, סביר להניח שככל שהמרחק מהעצמות גדל, ורמת החומרים המווסתים קטנה, תגדל צפיפות כלי הדם. בפועל, המצב הוא הפוך: דווקא האזורים אשר עוטפים את העצם עשירים יותר בכלי דם. כיצד נוצרת התבנית המפתיעה הזו? מדעני המכון חקרו ומצאו, כי שני התהליכים ההפוכים-לכאורה נשלטים על-ידי עצמות השלד. ממצאים מפתיעים אלה פורסמו בכתב-העת המדעי Development. מתברר, כי מלבד הפרשת חומרים מווסתים גידול - כפי שהיה ידוע עד כה - מפרישות העצמות גם חומר הקרוי VEGF, המוכרכמעודד גידול וגורם לצמיחת כלי דם. המדענים סבורים, כי השלד "אימץ" את המנגנון הזה כדי "לפצות" את עצמו על ניוון כלי הדם בקרבתו, ולהבטיח אספקת חמצן ומזון סדירה לעצמות

 

.ד"ר זלצר: "ממצאי המחקר שלנו מראים בבירור, כי קשרי גומלין בין רקמות מהווים גורם חשוב השולט בהתפתחות האיברים בעובר. היות שמערכת השלד קשורה לשורה ארוכה של מחלות מולדות ותיפקודים לקויים, הרי שחשיפת פרטים נוספים על ההתפתחות העוברית של מערכת זו תוכל אולי לתרום ליכולתנו לטפל במחלות אלה, או למנוע אותן".

 

 

"יהיו מזונותיך לתרופותיך ותרופותיך למזונותיך".

 

הנגיפים למדו לשרוד בכל מחיר. במשך מיליוני שנות אבולוציה הם למדו לנצל ללא רחמים את המנגנונים המולקולריים של הגוף המאכסן, מה שמאפשר להם לשגשג בתאיו וברקמותיו. כדי לסכל את פעילותם ההרסנית, למנוע זיהומים נגיפיים ולרפא אותם, חשוב לגלות ולהבין את אסטרטגיות התקיפה המתוחכמת שלהם. אסטרטגיה אחת, אשר התגלתה באחרונה במעבדתו של פרופ' יוסף שאול, ראש המחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן למדע, עשויה להוביל לפיתוח שיטה חדשה ללחימה בדלקת כרונית הנגרמת על-ידי נגיף צהבת מסוג B, הנקרא HBV. מדובר בשיטה חסכונית וקלה לביצוע: שינויים פשוטים בתזונה עשויים לעזור להתגבר על הזיהום.

 

נגיף ה-HBV הוא גורם צרות ידוע. על-פי נתוני הקרן לצהבת B בארה"ב, כשני מיליארד בני-אדם על כדור-הארץ - כלומר, כשליש מאוכלוסיית העולם - נדבקו בנגיף בשלב כלשהו של חייהם. מרביתם מצליחים להתגבר על הזיהום, אך חלקם מפתחים דלקת כרונית. כ-400 מיליון בני אדם בעולם סובלים מצהבת כרונית מסוג B, אשר גורמת לנזק מצטבר לכבד ותורמת להתפתחות סרטן כבד. מעריכים, כי כמיליון בני-אדם מתים מדי שנה מסיבוכים של זיהום הנגרם מנגיף ה-HBV.

 

פרופ' שאול חוקר את הנגיף זה 25 שנה. מחקריו חשפו מספר מנגנונים מולקולריים מרכזיים הקשורים בהידבקות בנגיף ה-HBV, ובעקבותיהם המציא חיסון חדשני ויעיל נגד צהבת מסוג B. במחקרו האחרון גילה כיצד תופס הנגיף "טרמפ" על מנגנון טבעי חיוני לחילוף חומרים בכבד. ממצאיו מראים, כי יכולתו של הנגיף לנצל מנגנון זה תלויה בתזונה. ממצאי המחקר, בו השתתפו ד"ר עמיר שלומאי, רופא פנימי במרכז הרפואי תל-אביב על שם סוראסקי, שעשה את עבודת הדוקטורט שלו במעבדתו של פרופ' שאול, ותלמיד המחקר לשעבר, ד"ר ניר פרן, פורסמו בכתב-העת המדעי "רשומות האקדמיה הלאומית למדעים של ארה"ב" (PNAS), וצוטטו במדור "בחירת העורך" של המגזין Science.

 

פרופ' שאול: "במהלך האבולוציה חיפש כל יצור את הגומחה האקולוגית שלו על-פני כדור-הארץ, שבה הוא מסוגל להתקיים ולהתרבות. הדבר נכון גם לגבי בני-אדם: אנחנו יכולים לשרוד, לדוגמא, רק באזורים המצויים בטווח מוגבל של טמפרטורות. הקופים שורדים בג'ונגל כי הם מסוגלים לטפס על צמרות העצים, וגם הנגיפים מחפשים את הגומחה האקולוגית שלהם בג'ונגל של גוף האדם. כל סוג של נגיף מתקיים בתוך תא מסוים, ולומד לנצל את מנגנוניו לתועלתו. כאשר נגיף של צהבת מסוג B נכנס לגוף, הוא מתביית על הכבד - כנראה משום שהוא מסוגל להתחבר לקולטנים המצויים על-פני תאי הכבד. יתר על כן, כפי שגיליתי במחקרי, נגיף ה-HBV משתמש באותן מולקולות בקרה שבהן משתמש הכבד עצמו לצורך תיפקודו השוטף.

 

"כל החומרים הנספגים במעיים מגיעים בשלב ראשון לכבד, אשר מסייע בוויסות חילוף החומרים בכך שהוא אוגר עודפים של חומרים מסוימים, ומייצר את אלה החסרים. אחד התפקידים החשובים שלו הוא ייצור חד-סוכר מסוג גלוקוז, שהוא מקור האנרגיה העיקרי של כל תאי הגוף. בדרך כלל מתקבלת אספקת הגלוקוז מהמזון, אך במקרים שבהם המזון לא מספק את כל הכמות הדרושה, ואספקת הגלוקוז מתמעטת, הכבד מייצר סוכר שיספק את הצרכים האנרגטיים של התאים.

 

"במחקר שביצענו באחרונה מצאנו, שנגיף ה-HBV מנצל את התהליך הזה. התברר, שחלבון הקרוי PCG-1-אלפא - שהתגלה על-ידי מדענים באוניברסיטת הרווארד, והוא המפסק המרכזי האחראי לייצור גלוקוז בכבד - מפעיל גם את ייצורם של עותקים חדשים של הנגיף. עוד מצאנו, כי בעכברים גורם צום קצר להפעלתו של המנגנון הזה, ולשכפול נגיפים. כאשר העכברים אוכלים שוב, PCG-1-אלפא "מכובה", ורמת נגיפי ה-HBV יורדת במהירות. אם ממצאים האלה יוכחו כנכונים גם לגבי בני-אדם, פירוש הדבר הוא שכאשר אנו ניזונים ממזון איכותי, רמת הנגיף נמוכה, אך היא תעלה בהיעדר תזונה מספקת.

 

"ידוע כי זיהום נגיפי כרוני, כמו הרפס, מחריף בתקופות של מתח פיסי או נפשי, הנגרם, לדוגמא, כתוצאה ממחלה או מדיכאון המחלישים את המערכת החיסונית. מחקרנו על נגיפי ה-HBV מראה, כי קיים כנראה מסלול נוסף שבאמצעותו הנגיף יכול להתרבות ללא מעצורים: כתוצאה מתזונה ירודה של האדם ה'מארח' אותו. הדבר עשוי להסביר מדוע צהבת B נפוצה כל-כך בארצות מתפתחות באסיה ובאפריקה, שם אנשים רבים סובלים מתת-תזונה. יתר על כן, ייתכן כי הבדלים בהרגלי התזונה יכולים להסביר את השונות בהתפתחות הזיהום באנשים שונים, ובתוצאות שמתקבלות באזורים גיאוגרפיים שונים. לדוגמא, שכיחות סרטן הכבד בקרב נשאים כרוניים של HBV גדולה הרבה יותר בסין לעומת אפריקה.

 

"המחקר שלנו מראה, שאנשים הנושאים את נגיף הצהבת מסוג B צריכים להימנע מצום, אפילו לטווח קצר. חשוב ביותר שירבו באכילת פחמימות מורכבות, כמו אורז מלא, אשר גורמות להפרשה איטית והדרגתית של גלוקוז לזרם הדם - וימעיטו בפחמימות פשוטות, כמו סוכר לבן. המלצה תזונתית זו אמנם נכונה לכל אחד, אך היא חיונית לאנשים הנושאים את נגיף ה-HBV, שצריכים אולי לאכול פחמימות מורכבות גם לפני השינה.

 

"לצערנו הרב, חברות מסחריות לא גילו עד כה עניין בבחינת המלצות מסוג זה. בכל זאת אנו מקווים שתימצא דרך לבצע ניסויים קליניים כדי לאשר את ההשערה שלנו, שלפיה אנשים הנגועים בזיהום כרוני של נגיף ה-HBV יכולים להשתמש בתזונה כבתרופה מצילת חיים, ולא רק כבאמצעי תומך".

 

 

חיידקים הם טיפוסים לוחמניים. אמנם הם גורמים מחלות בבני-אדם, אבל רוב הזמן הם עסוקים דווקא במלחמות ובמאבקים עם מיקרואורגניזמים אחרים. בקרבות שהם מנהלים ביניהם על מזון ושטחי מחיה משתמשים החיידקים בכלי נשק ובאמצעי הגנה מתוחכמים. אסטרטגיות ההתקפה וההגנה החיידקיות עומדות במרכז מחקריו של ד"ר רותם שורק, שהצטרף באחרונה למחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן למדע. "יש לנו הרבה מה ללמוד מהחיידקים, שהם אלופי ההישרדות", הוא אומר. "היצורים המיקרוסקופיים האלה מתקיימים בכדור-הארץ הרבה יותר זמן מיצורים מפותחים יותר, כמו פטריות, צמחים, בעלי-חיים ובני-אדם, והם יודעים להסתגל ולהתאים את עצמם לסביבה המשתנה באופן מרשים".

ד"ר שורק סבור, כי באמצעות מחקר מעמיק של סודות הלוחמה החיידקית, יוכלו מדענים לאתר אסטרטגיות ביולוגיות חדשות ולפתח דרכים מתקדמות להתמודדות עם חיידקים שפיתחו עמידות כנגד אנטיביוטיקה. מדובר באחת הבעיות הבריאותיות המרכזיות של המאה ה-21: כך, לדוגמא, כמות זני החיידקים העמידים לאנטיביוטיקה בבתי חולים בארה"ב גדלה פי עשרה בשני העשורים האחרונים, מ-2% בשנת 1990 ל-20% בערך כיום.

דרך אחת להתמודדות עם חיידקים העמידים לתרופות עשויה להתבסס על "אנטיביוטיקות טבעיות" - חלבונים שחיידקים מסוימים מייצרים כדי להרוג חיידקים אחרים. ד"ר שורק: "אם נצליח לאתר את החלבונים האלה ולהבין את מנגנוני הפעולה שלהם, נוכל אולי להפנות את כלי הנשק האלה בחזרה נגד החיידקים עצמם". במחקר הבתר-דוקטוריאלי, שביצע במעבדה הלאומית על-שם לורנס ברקלי שבקליפורניה, גילה ד"ר שורק שיטה מקורית לאיתור מהיר של חלבוני-נשק כאלה, המבוססת על תהליך פיענוח הגנום של חיידקים.

כדי לפענח את החומר הגנטי של החיידק, המדענים מפרקים את הגנום שלו למקטעים קצרים, שאותם הם משלבים, בשיטות של הנדסה גנטית, במטען הגנטי של החיידק E. coli המשמש להם כ"מכשיר" לשיכפול די-אן-אי. לאחר מכן מחברים את המקטעים  זה לזה ו"קוראים" את הגנום המלא. התהליך הזה העמיד את החוקרים בפני בעיה קבועה - בגנום נוצרו פערים שאינם מאפשרים קריאה רצופה. ד"ר שורק סבר כי הבעיה הזו מהווה בעצם יתרון, וכי הפערים נוצרים מפני שבמקטעי די-אן-אי מסוימים כלולים גנים שמייצרים חלבונים אשר הורגים את חיידקי ה-E. coli שבתוכם היו אמורים להתרבות. הוא פיתח שיטה חישובית שמאפשרת לקרוא את קטעי הדי-אן-אי החסרים, וכך לאתר את הרצף של הגנים הקטלניים.

במעבדתו החדשה במכון ויצמן למדע ממשיך ד"ר שורק לפתח וליישם את שיטתו. מחקר נוסף שלו עוסק במערכת טבעית הקרויה CRISPR, אשר מאפשרת לחיידקים הנושאים אותה להתגונן מפני התקפת נגיפים. מערכת זו התגלתה על-ידי מדענים צרפתיים בשנת 2007. הבנה טובה יותר של המערכת עשויה לסייע בפיתוח דרכים יעילות להגנה על חיידקים "רצויים", הממלאים תפקידים שונים בתעשייה (דוגמת אלה המייצרים מוצרי חלב שונים, או משמשים לניקוי שטחים שזוהמו בנפט), מפני נגיפים. כמו במקרים רבים בהיסטוריה האנושית, גם ד"ר שורק מחפש דרכים להפוך את נשק ההגנה הזה לנשק התקפי, אשר יגרום לחיידקים מזיקים להרוס את עצמם.

רבים ממחקריו של ד"ר שורק מבוססים על טכנולוגיות חדשניות לפיענוח די-אן-אי, אשר חוללו מהפכה בחקר מדעי החיים. מערכות ה-Solexa הפועלות כיום במכון ויצמן למדע מסוגלות לפענח 600 מיליון אותיות גנטיות מדי יום. לשם השוואה, המערכות שבהן נעשה שימוש בפיענוח הגנום האנושי פעלו בקצב של כחצי מיליון אותיות די-אן-אי ביום. עלות הפיענוח הגנטי במערכות החדשות הוא כ-4 דולרים למיליון אותיות, בהשוואה ל-2,000 דולר במערכות ישנות יותר. לצד מערכות הפיענוח פועלים במעבדתו של ד"ר שורק גם כ-40 מחשבים, ובהם כ-300 מעבדים, אשר מאפשרים לנתח את שטף המידע הנפלט ממערכות הפיענוח באמצעות שיטות חישוביות שמפתחים חברי הקבוצה.

אמצעים מתקדמים אלה מאפשרים לקבוצתו לפענח הן גנומים שלמים של חיידקים והן מולקולות אר-אן-אי רבות.  מחקר זה עשוי להוביל לפיתוח תחליפים מדויקים יותר לשבבי די-אן-אי המשמשים כיום למחקר גנטי. מחקרים כאלה - אשר חושפים את התהליכים האבולוציוניים המתחוללים בחיידקים, ואת מנגנוני הבקרה הגנטיים שלהם - יאפשרו למדענים לבצע מניפולציות שונות בחומר הגנטי של החיידקים - לתועלת בני האדם. 

 

 

 

רותם שורק נולד בתל-אביב בשנת 1975 ולמד לתואר ראשון, שני ושלישי באוניברסיטת תל-אביב. במקביל ללימודיו עבד שורק כחמש שנים בחברת הביו-טכנולוגיה "קומפיוג'ן". לאחר שביצע מחקר בתר-דוקטוריאלי בארה"ב הצטרף כחוקר בכיר למחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן למדע. הוא זכה בפרסים רבים, ובהם פרס המחקר על-שם קלור לשנת 2008, ורשם תשע בקשות לפטנטים. הוא נשוי לזהר, שהשלימה לימודי דוקטורט במכון, בהנחייתו של פרופ' יעקב אנגליסטר. בני הזוג גרים ברחובות עם בנם אורי בן הארבע. בזמנו הפנוי נהנה ד"ר שורק מגלישת רוח ומרכיבה על אופני הרים.

 

    

 

 

 

בתהליך ההתפתחות של העובר ברחם הופך גוש שבו מספר תאים לבעל-חיים שלם ומתפקד. אחד ההיבטים המרתקים של תהליך זה מתחולל במוח: מיליארדי תאים נוצרים, נודדים למיקומם המדויק, שולחים שלוחות המקשרות אותם עם תאים נוספים, ובסופו של דבר יוצרים את מכונת הפיקוד והבקרה המאפשרת לנו להניע את איברינו, לראות, לחשוב ולהרגיש. נדידת תאי העצב ממרכז המוח כלפי חוץ היא שאחראית למבנה השכבתי של קליפת המוח, וליכולתם של האותות העצביים לנוע בין השכבות השונות, ובינן לבין המבנים שבעמקי המוח. תוך כדי הנדידה מתבגרים התאים ועוברים שינויים פנימיים  חיצוניים: תא העצב ה"מצולע" (רב-קוטבי) לובש צורה מוארכת ולא-סימטרית (דו-קוטבית), בעלת כיוון מוגדר ושלוחות אופייניות. שינוי הצורה מהווה חלק מרכזי באירועים רבים הקשורים בהתפתחותה של מערכת העצבים המרכזית. הנדידה והשינויים המתחוללים במהלכה מתאפשרים הודות לשורה ארוכה של אמצעי עזר - החל בתאים מיוחדים היוצרים "מסילות" עליהן נעים תאי העצב, ועד מנגנונים תוך-תאיים שמטרתם למשוך את התא - ובעיקר את הגרעין הכבד -  במהלך הנדידה. לצורך כך חלים שינויים בחלבונים היוצרים את השלד התוך-תאי, התומך במבנה התא: המבנה הקשיח והיציב מוחלף בשלד גמיש ודינמי המאפשר תנועה. הבקרה על כל התהליכים האלה נעשית על ידי גנים, אשר שולטים באופן מדוקדק בתזמון ובמיקום של האירועים השונים. שיבושים במנגנוני הבקרה עשויים לגרום מחלות כמו סכיזופרניה, מחלות מוח ניווניות, ו"תסמונת המוח החלק" (lissencephaly), המאופיינת במוח נטול קמטים וקפלים, וגורמת לפיגור קשה ולמוות בגיל צעיר.

פרופ' אורלי ריינר, מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן למדע, מחפשת את הגנים האחראים להתפתחות המוח. חיפושיה אחר מועמדים מתאימים הובילו אותה באחרונה להתמקד בגן Par1 המקודד את המידע הדרוש לבנייתו של אנזים אשר ממלא תפקיד בקביעת הכיווניות של תאי עצב, וגם מווסת את השינויים בקשיחות השלד של תאים אלה (הוא גורם לניתוקם של חלבונים הצמודים לשלד, וכתוצאה מכך מגביר את גמישותו). מעורבותו של האנזים Par1 באירועים אלה העלתה את החשד, כי הוא מבקר באופן פעיל את נדידת תאי העצב במהלך ההתפתחות העוברית. מחקרשתוצאותיו פורסמו באחרונה בכתב-העת המדעי Journal of Neuroscience מראה,כי האנזים אכן ממלא חלק מרכזי בבקרת הנדידה, וכי הימצאות כמות מתאימה שלו היא עניין קריטי - הן עודף של Par1 והן חוסר בו מזיקים להתפתחות המוח - אם כיבדרכים שונות.

 
בשלב ראשון של המחקר, שערכה ד"ר תמר ספיר יחד עם תלמידות המחקר סיוון ספוזניק, דנית פינקלשטיין וענת שמואלי,וטכנאית המעבדה טליה לוי, ביקשו החוקרות לבחון מה קורה כאשר מונעים את פעילותו של Par1 במוח העובר המתפתח. לצורך כך השתמשו בשיטה שפיתחה ד"ר ספיר: הן הזריקו מולקולות אר-אן-איקצרות (siRNA) לחלל שבקליפת המוח של עוברי העכברים. לאחר מכן העבירו זרם חשמלי המאפשראת חדירת המולקולות לתוך תאי העצבהסמוכים לחלל. מולקולות האר-אן-אינקשרות לגן Par1 ומפריעות לתהליך התרגום שלו לחלבון פעיל. כך למעשה הן מונעות את פעילותו. בנוסף אליהן, מוזרק גן המייצר חומר פלואורסנטי, המאפשר לזהות את התאים בהם נקלטו המולקולות, ולעקוב אחרתנועתם. התהליך מתבצע ביום ה-14 להריון, בו הנדידה מגיעה לשיאה. לאחר ארבעה ימים, בהם נמשכת ההתפתחות העוברית באופן רגיל ברחם, נבדקים מוחות העכברים.

החוקרות גילו, כי פגיעה בגן Par1 מעכבת את נדידת תאי העצב: בעוד שבעכברי הביקורת הגיעו התאים המסומנים עד לשכבה החיצונית של קליפת המוח, בעכברים בהם הושתק הגן "נתקעו" תאי העצב במחצית הדרך. עצירת התאים התרחשה במיקום מוגדר - בו מתרחשים השינויים במבנה תאי העצב, והם רוכשים את הכיווניות שלהם. בהמשך ניסו החוקרות להחזיר לתאי העצב את היכולת לנדוד באמצעות החדרת הגן Par1 בשיטות של הנדסה גנטית. החדרת הגן אכן הצליחה לחלץ את תאי העצב התקועים, אולם רק כאשר הוא ניתן במינון מדויק - ריכוזים גדולים מדי גרמו להיווצרות תאים מעוגלים, חסרי שלוחות, האופייניות לתאי עצב.

בסדרת ניסויים נוספת בדקו החוקרות כיצד בדיוק משפיע Par1 על יכולת הנדידה. התברר, כי פגיעה בגן מגבירה את יציבותו וקשיחותו של השלד התוך-תאי, מה שמקשה על תנועת התא. בנוסף לכך, נפגעת תנועתו של הצנטרוזום - מבנה המהווה חלק מהשלד התוך-תאי, שתפקידו "למשוך" את התא הנודד ברציפות קדימה. נראה, שכתוצאה מפגיעה בגן Par1 נעשתה תנועת הצנטרוזום איטית, וחסרת כיוון מוגדר.

"הנדידה והשינוי המבני הם תהליכים השלובים זה בזה", אומרת פרופ' ריינר. "הממצאים שלנו מצביעים על כך ש-Par1 הוא החוליה המקשרת בין שני התהליכים. הוא עושה זאת באמצעות בקרה כפולה - על כיווניות התא, ועל הדינמיקה של השלד התוך-תאי". פרופ' ריינר מקווה, כי הבנה מעמיקה של הגורמים המווסתים את נדידת תאי העצב, ושל ההתרחשויות המלוות אותה, תסייע בעתיד להתמודד עם מחלות הנגרמות מארגון לא תקין של מבנה המוח. מידע כזה יהיה חיוני, בין היתר, לצורך פיתוח שיטות ריפוי עתידיות המבוססות על הזרקת תאי עצב בריאים לתוך מוח החולה, והכוונתם המדויקת של התאים לאיזור הפגוע.

 

 

 

בתמונות לפי הסדר

 

  

דנית פינקלשטיין  טליה לוי    סיוון ספוזניק   ענת שמואלי   ד"ר תמר ספיר

 

מדוע הפיל שונה מהנמלה? שאלה בסיסית ועתיקה זו מעסיקה דורות של חוקרי טבע, המנסים לזהות את המקור למיגוון העצום של היצורים החיים על פני כדור-הארץ. במהלך השנים נמצאו מספר תשובות אפשריות לשאלה הזאת. הפשוטה שבהן אומרת, שההבדל בין היצורים נובע ממערך הגנים שלהם: חיידק בעל שוטון מכיל קבוצת גנים שאינה מצויה בחיידק חסר שוטון. פשוט ואינסטינקטיבי ככל שיהיה, הסבר זה אינו מספק, שכן יצורים שונים מאוד זה מזה מכילים כמות גדולה להפתיע של חומר גנטי זהה. האדם והשימפנזה, למשל, חולקים כ-99% מהחומר הגנטי שלהם. הסבר נוסף אומר, שגם גנים משותפים יכולים לתרום לשונות בין יצורים, כאשר הם מופעלים בעוצמות, במיקומים ובתזמונים שונים. לפי ההסבר הזה, מערכת הבקרה הגנטית המפקחת על ביטוי הגנים, כלומר על תהליך הפיכתם לחלבונים פעילים, אחראית במידה גדולה לשונות בין יצורים. מערכת בקרה זו פועלת בשני שלבים: השלב הראשון, בו מתמקד עיקר המחקר, הוא ה"שיעתוק" - יצירת מולקולת אר-אן-אי-שליח על סמך מקטע של די-אן-אי. השלב השני הוא שלב ה"תרגום", בו נוצר חלבון על-פי מולקולת האר-אן-אי-שליח. ד"ר צחי פלפל מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית, ותלמידת המחקר אורנה מן, המונחית גם על-ידי פרופ' יואל זוסמן מהמחלקה לביולוגיה מבנית, בחרו להתמקד בשלב הפחות נחקר הזה, ובדקו האם ייתכן שגם תהליך התרגום עשוי לגרום לשונות בין יצורים.

 

ד"ר פלפל ואורנה מן התמקדו ב"מילים הנרדפות" שבספר הגנטי. מה הן מילים אלו? כידוע, רצף הדי-אן-אי מורכב מרצפים  הכוללים ארבע אותיות: A, T, G ו- C. כל "מלה" בת שלוש אותיות יוצרת "קודון" המסמן חומצת אמינו מסוימת, כל "משפט", או גן, אחראי ליצירת חלבון. מאחר שמספר הקודונים האפשריים (64) גדול ממספר חומצות האמינו (20), הרי שכל חומצה אמינית מקודדת על-ידי מספר צירופים. מדענים נהגו להתייחס אליהם כאל "מילים נרדפות" - החלפה של קודון בקודון נרדף (בעקבות מוטציה) לא תשפיע על החלבון שיווצר מהגן. עד עתה מקובל היה להניח כי מוטציות אלו, המכונות "מוטציות שקטות", אינן באות לידי ביטוי ביצור שעבר את המוטציה, ולכן אינן גורמות לשונות בין יצורים, ואף אינן גורמות למחלות גנטיות. המחקר של ד"ר פלפל ואורנה מן, שפורסם באחרונה בכתב-העת Nature Genetics, מראה כי הבדלים בקצב וביעילות שבה  מתורגמים הקודונים הנרדפים משפיעים על תכונות היצור השלם.

 

מדוע יעילות התרגום שונה עבור קודונים נרדפים שונים? הסיבה לכך היא, שעבור כל קודון קיימת מולקולה ייחודית, הקרויה אר-אן-אי-מעביר, שתפקידה להוביל את חומצת האמינו התואמת לקודון אל החלבון ההולך ונבנה. יעילות התרגום תלויה בשכיחותן של מולקולות אר-אן-אי-מעביר שונות: ככל ששכיחותן של מולקולות האר-אן-אי-מעביר התואמות לקודון מסוים גדולה יותר, כך ייעשה התרגום בקצב מהיר יותר.

 

החוקרים הישוו את הגנום של תשעה זני שמרים, וזיהו כ-2,800 גנים משותפים. לאחר מכן חישבו את יעילות התרגום של הגנים האלו, על-פי הקודונים המרכיבים אותם. מתברר, כי אכן קיימים הבדלים גדולים ביעילות התרגום של הגנים במינים השונים, וכי קיים קשר בין יעילות התרגום לבין תכונות מין השמרים. כך, למשל, שמרים המעדיפים להפיק את האנרגיה הדרושה להם מחמצן (מינים אירוביים) תירגמו ביעילות רבה את הגנים הדרושים לביצוע הפעילות הזאת. לעומתם, מיני שמרים המפיקים אנרגיה ללא חמצן (שמרי תסיסה), העדיפו תרגום יעיל של גנים אחרים. ד"ר פלפל: "אורח חיים מסוים, שדורש התבטאות מוגברת של גנים מסוימים, יגרום להעדפה לייצוג הגנים הללו באמצעות קודונים שמתורגמים ביעילות הגבוהה ביותר. ההעדפה הזו מושגת על-ידי לחצי ברירה טבעית".

 

אחת ההשלכות החשובות של המחקר נוגעת לתפקידן של "מוטציות שקטות" כגורמי מחלות. עד כה חיפשו מדענים מוטציות המשנות את רצף חומצות האמינו, מתוך הנחה כי רק מוטציות כאלו גורמות להפרעה בתיפקוד החלבון ולכן גורמות למחלות. מחקרו של ד"ר פלפל מסב את תשומת הלב אל המוטציות השקטות, שגם להן, כפי שהתברר, יש השפעה ניכרת על דמותם ותיפקודם של יצורים חיים.