מוטציות מנוגה, מוטציות ממאדים

עברית
אחד העקרונות של תורת האבולוציה קובע, שהברירה הטבעית "מנקה" בהדרגה מוטציות מזיקות, משום שהן מציבות את האורגניזם הנושא אותן בעמדת נחיתות ביחס לפרטים אחרים באוכלוסייה. ובכל זאת, כפי שאנו יודעים, מחלות גנטיות מסוימות שמקורן במוטציות מזיקות לא רק שלא נעלמו, אלא לעיתים הן נפוצות למדי. השאלה כיצד שורדות מוטציות מזיקות מקבלת משנה תוקף כאשר מדובר במוטציות אשר גורמות עקרוּת ובעיות פריון. מוטציות אלה פוגעות משמעותית ביכולת להעמיד צאצאים, ולכן אינן אמורות להתפשט באוכלוסייה. אולם באופן פרדוקסלי, בעיות פוריות על רקע גנטי נפוצות ביותר בקֶרֶב בני-אדם (כ-15% באוכלוסיה הבוגרת). מחקר של מדעני מכון ויצמן למדע, שהתפרסם באחרונה בכתב-העת Nature Communications, העלה הסבר לתעלומה. הממצאים עשויים להסביר את שכיחותן הגבוהה של בעיות פריון בקרב גברים, ופותחים כיווני מחשבה חדשים ביחס לגורמים למחלות גנטיות ולדרכי הטיפול בהן.
 
תיאוריות שונות ניסו למצוא הסבר להישרדותן של מוטציות מזיקות. אחת מהן, לדוגמה, גורסת כי מוטציות מזיקות אלה נושאות גם יתרון אבולוציוני, או נשאו יתרון כזה בעבר. מוטציות גנטיות הגורמות כיום להשמנה, על כל השלכותיה הבריאותיות השליליות, היקנו בעבר יתרון יחסי למי שנשא אותן. הסברים אחרים נשענים, בין היתר, על גורמים המגבירים את שכיחותן של מוטציות באוכלוסיות קטנות או מבודדות (לדוגמה, השכיחות הגבוהה של מוטציה הגורמת למחלת טאי זקס בקרב יהודים אשכנזים).
פרופ' שמואל פיטרוקובסקי וד"ר מורן גרשוני. א-סימטרי
ד"ר מורן גרשוני, חוקר בתר-דוקטוריאלי בקבוצתו של פרופ' שמואל פיטרוקובסקי, במחלקה לגנטיקה מולקולרית, ביקש לבחון גישה אחרת, המבוססת על כך ש"זכר ונקבה ברא אותם" – כלומר, על העובדה שבטבע קיימים שני מינים, זכרים ונקבות, השייכים לאותו מין ביולוגי, וחולקים מטען גנטי כמעט זהה. מרבית ההבדלים ביניהם – במראה, בתיפקוד ובפיסיולוגיה – נעוצים באופן שבו הם משתמשים בגנים שלהם ומפעילים אותם, ולכן הברירה הטבעית פועלת עליהם באופן שונה. לדוגמה, מוטציה הפוגעת בתיפקודו של גן לייצור חלב, שאינו פעיל בגברים, תוביל לסלקציה שלילית בקרב נשים בלבד. מצב הפוך צפוי להיווצר בעקבות מוטציה בגן לייצור זרע, שאינו פעיל בנשים. במצב הקיצוני ביותר, מוטציה כלשהי – המועילה לנקבות אך היא בגדר אסון לזכרים – תוכל להתפשט באוכלוסייה משום שהיא נבררת באופן חיובי בקרב מחצית מהאוכלוסייה. ההשערה היא, שכתוצאה ממצבים כאלה נוטות מוטציות מזיקות בגנים מסוימים להצטבר באוכלוסייה. מודל מתמטי שיצרו ד"ר גרשוני ופרופ' פיטרוקובסקי הראה, כי שכיחותן הצפויה של מוטציות כאלה גדולה פי שניים ממוטציות בגנים המופעלים בזכרים ובנקבות כאחד.
 
מסובך מאוד להוכיח השערה זו, בין היתר בגלל הקושי לאמוד את חשיבותו של גן מסוים לזכר לעומת נקבה, ובשל חסרונם של נתונים מלאים על ההבדלים בהפעלתם ובתיפקודם של גנים בשני המינים. כדי להתגבר על מכשולים אלה, חיפשו ד"ר גרשוני ופרופ' פיטרוקובסקי גנים המצויים הן בזכרים והן בנקבות, אבל מופעלים אך ורק ברקמות בלעדיות לאחד המינים: באשכים, בשחלות וברחם. בניתוח ממוחשב של נתוני פעילותם של כלל הגנים האנושיים המופיעים במאגרי מידע נמצאו 95 גנים כאלה, כולם פעילים באשכים בלבד. מרבית הגנים הללו חיוניים ליכולת רבייה מוצלחת של הגבר, ופגיעה בהם מובילה במקרים רבים לעקרוּת.
 
כדי לבדוק האם 95 גנים אלה אכן מכילים כמות גדולה יותר של מוטציות מזיקות, פנו המדענים ל"פרויקט 1,000 הגנומים", בו מופיעים גנומים מלאים של למעלה מ-1,000 בני אדם, שהם – פחות או יותר – מידגם מייצג של האוכלוסייה האנושית. בדיקת התדירות של מוטציות, תוך הבחנה בין מוטציות מזיקות למוטציות שאינן משפיעות על הנושא, הראתה – בהתאם לחיזוי של המודל התיאורטי – כי הגנים הפעילים באשכים בלבד מכילים כמות כפולה של מוטציות מזיקות, ובתדירות כפולה, בהשוואה לגנים הפעילים בשני המינים.
 
כביקורת, בדקו המדענים בין השאר את שכיחותן של מוטציות מזיקות בגנים המופעלים בעיקר באשכים, אולם גם – במידה קטנה – ברקמות אחרות, משותפות לגברים ולנשים. הממצאים חיזקו באופן משמעותי את ההשערה, כי העדר סלקציה בנשים הוא הגורם לשכיחותן של מוטציות מזיקות. התברר, כי די בפעילות הקטנה של הגנים בשני המינים כדי להפעיל לחץ סלקציה נורמלי, וכי תדירות המוטציות המזיקות במקרה זה זהה לתדירותן בגנים "רגילים", המופעלים בגברים ובנשים.
 
המדענים משערים, כי תופעה זו יכולה להסביר את שכיחותן הגבוהה של בעיות פריון בקרב גברים: מוטציות הפוגעות בפריון יכולות להצטבר באוכלוסייה לשכיחויות גבוהות יחסית, כיוון שהן עוברות בתורשה באין מפריע על-ידי נשים – שם לא מופעלת עליהן כל סלקציה. בניסויי-המשך הם בוחנים, האם המוטציות שגילו אכן ממלאות תפקיד בגברים שסובלים מבעיות פריון.
 
בהיבט רחב יותר, הגישה שמציעים החוקרים יכולה לסייע בחקר מחלות גנטיות נפוצות, ובפרט מחלות הפוגעות באופן "א-סימטרי" בנשים ובגברים (כמו סכיזופרניה ופרקינסון בגברים, ודיכאון ומחלות אוטואימוניות בנשים). הממצאים החדשים מראים, כי החשודים הפוטנציאליים בגרימת מחלות מסוג זה עשויים להיות גנים הפועלים באופן שונה בזכרים ובנקבות. בנוסף, בגלל פעילותם השונה של גנים בשני המינים, והשפעתן השונה של מוטציות עליהם, הממצאים מדגישים גם את הצורך במתן טיפול רפואי מותאם לאדם על-פי מינו.
 
פרופ' שמואל פיטרוקובסקי וד"ר מורן גרשוני. א-סימטרי
מדעי החיים
עברית

גבולות

עברית
כל מדינה זקוקה לגבולות, וחשובים לא פחות מהם, ואולי יותר, הם מעברי הגבול, שבהם אפשר לפקח על התנועה ממדינה למדינה. דבר זה נכון גם עבור ה"מדינות" העצמאיות בהן מתבצעות הפעילויות השונות בתא – אברוני התא. כל אחד מאברונים אלה מתמחה בביצוע תהליכים חיוניים. ועם זאת, כדי שהתא כולו יוכל לפעול כיחידה אחת, נדרשת תקשורת טובה בין ה"מדינות" החברות בתא, ונחוצים נתיבי מעבר נוחים ביניהן.
 
כיצד בדיוק מתנהלת התקשורת בקֶרֶב "פדרציית המדינות" של התא? דרך אחת היא באמצעות שליחים – לדוגמה, חלבונים שונים – הנעים מאברון לאברון ומעבירים אינפורמציה. במקרים אחרים נדרש מגע פיסי בין האברונים. מגע כזה נוצר בנקודות מפגש הממוקמות לאורך גבול האברון, שדרכן מועברים חומרים שונים. נקודת מפגש כזו זוהתה לראשונה לפני כשלושה עשורים, ונקודות חדשות מוסיפות להתגלות. לדברי ד"ר מאיה שולדינר, מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית, כל גילוי חדש כזה מסייע למדענים להבין טוב יותר מי מאברוני התא "מדבר" עם מי, איזה מידע מועבר, וכיצד תורמים שיבושים במעבר מידע וחומרים מאברון לאברון להתפתחות מחלות והפרעות שונות.
 
במעבדתה של ד"ר שולדינר חוקרים, בין היתר, את מעברי הגבול האלה, וכיצד הם מאפשרים תקשורת בין אברוני התא. בזמן מחקרה הבתר-דוקטוריאלי באוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו, במעבדתו של פרופ' פיטר וולטר, הייתה ד"ר שולדינר שותפה לגילוי נקודת מגע בין שני אברונים מרכזיים בתא:
המיטוכונדריה, "בית החרושת לאנרגיה" של התא, והרשתית האנדופלסמתית – בה מייצרים שומנים ומכינים חלבונים לקראת הפרשתם אל מחוץ לתא. שני אברונים ענקיים אלה, התופסים קרוב לשליש מנפח התא, נצמדים זה לזה בחוזקה באמצעות "חלבוני ריץ'-רץ'". נקודת המגע מיועדת בעיקר
ד"ר מאיה שולדינר וד״ר יעל אלבז-אלון. פדרציית המדינות של התא
להעברת מולקולות שומן, הנוצרות ברשתית האנדופלסמתית, לתוך המיטוכונדריה, שם הן משמשות ליצירת הקרום. המדענים הניחו אז, כי פגיעה בחלבוני הריץ'-רץ' תצמצם את כניסתם של שומנים למיטוכונדריה ואף תמנע זאת. אולם בפועל, להפתעתם, לפגיעה בהם לא הייתה כל השפעה. מסקנתם הייתה, ששומנים נכנסים למיטוכונדריה בדרך נוספת, לא ידועה.
 
ד"ר יעל אלבז-אלון, חוקרת בתר-דוקטוריאלית במעבדתה של ד"ר שולדינר, קיבלה על עצמה את האתגר לחפש את אותה נקודת מעבר לא מוּכרת. הנחת המוצא הייתה, שקיימות שתי דרכים לכניסת שומנים למיטוכונדריה, וכי במקרה שייגרם נזק למעבר הלא-מוּכר, תגביר נקודת המעבר המוּכרת את יעילות מעבר החומרים. אפשר לדַמות זאת לבעיה מתמטית בסיסית: אם בריכה מתמלאת באמצעות שני ברזים שמזרימים אליה כמות שווה של מים, וברז אחד נסגר, הרי שכדי שהבריכה תמשיך להתמלא באותו קצב, על הברז השני להכפיל את תפוקתו. כדי למצוא את ה"ברז" הנוסף, כלומר את החלבון האחראי על המעבר הלא-מוכר, פגעו המדענים בכל אחד מ-6,200 החלבונים המצויים בתא שמר, וחיפשו את הפגיעה הגורמת להכפלה בכמות נקודות המעבר המוכרות – אשר סומנו באמצעות סמן פלואורסצנטי.
 
הניסוי, שנעשה באמצעות מערכת רובוטית המאפשרת לבצע בדיקה רחבת-היקף מסוג זה באופן אוטומטי, גילה ארבעה חלבונים שפגיעה בהם הובילה להכפלת נקודות המגע המוּכרות. בדיקת המיקומים של החלבונים בתא גילתה, כי אחד מהם אכן נמצא בגבול המיטוכונדריה, במיקומים מיוחדים, בהם הוא נושק גם לגבול של אברון תאי אחר – הווקואלה. אברון זה (שבבני אדם קרוי "ליזוזום") הוא "מפעל המיחזור" התאי, ולכן הוא מכיל כמויות גדולות של מולקולות שומן. אם כן, מקורותיהם של שני נתיבי המעבר של שומנים למיטוכונדריה מצויים במקום בו נוצרים השומנים, ובמקום בו הם עוברים מיחזור לשימוש נוסף.
 
המחקר, שהתפרסם באחרונה בכתב-העת Developmental Cell, מגלה נקודת גבול חדשה בין "מדינות" שלא היה ידוע כי הן חולקות גבול משותף – המיטוכונדריה והווקואלה. ד"ר שולדינר מסבירה כיצד הצליחה נקודת המעבר, שקיבלה את השםvCLAMP, לחמוק עד כה מעיני מדענים: "בתאים רגילים יש כמות מועטה מאוד של נקודות מעבר כאלה, ולכן קל להחמיץ אותן. אך כאשר אחד מנתיבי המעבר נפגע, הנתיב השני 'מתנפח', כמות נקודות המעבר גדלה, וקל להבחין בהן באמצעות מיקרוסקופ אלקטרונים. בנוסף לנקודות המעבר עצמן אפשר לראות במקרה זה מעין 'צֶבֶר אברונים' לא שגרתי, שבמרכזו מיטוכונדריה המוקפת בווקואלות".
 
המחקר תורם מידע חדש ביחס למראה התאים ותיפקודם. בנוסף, עדויות לקיומן של נקודות vCLAMP נמצאו גם בבני-אדם; כלומר, מדובר בתופעה שמורה אבולוציונית, שיש לה חשיבות גם בתאים אנושיים. במעבדתה של ד"ר שולדינר אפשר יהיה לחקור אותה לעומק ולעמוד על חשיבותה.
 
במחקר השתתפו פרופ' טוני פוטרמן מהמחלקה לכימיה ביולוגית, ותלמידת המחקר מקבוצתו, עדן רוזנפלד-גור; ד"ר ורה שינדר מהמחלקה למיקרוסקופיית אלקטרונים; וד"ר תמר גייגר מהפקולטה לרפואה על-שם סאקלר באוניברסיטת תל אביב.
 
 
 
ד"ר מאיה שולדינר וד״ר יעל אלבז-אלון. פדרציית המדינות של התא
מדעי החיים
עברית

אחד בשביל כולם

עברית

כיצד מתמודד התא עם תקלות בתהליך ייצור החלבונים?

 
מימין: ד"ר אורנה דהאן, ד"ר אביהו יונה, פרופ' יצחק פלפל, עידן פרומקין, ד"ר זוהר בלום-אקרמן. תרגום"שירותי התרגום" בהם משתמש כל תא חי ניתנים לו בידי צוות גדול, יעיל ומדויק של "מולקולות מתרגמות". מתברר, כי למולקולות אלה יש "תודעת צוות" מפותחת: כאשר אחת מהן נפגעת, או נזקקת לגיבוי, מתגייסת מולקולה אחרת במקומה. מחקר של מדעני מכון ויצמן למדע, שהתפרסם באחרונה בכתב-העת המדעי eLife (ראו "החיים ברשת" בהמשך), מסביר כיצד פועל מנגנון הגיבוי, וחושף את הפתרונות האבולוציוניים המאפשרים למערכת התרגום להתמודד עם הצרכים המשתנים של התא. התמודדות כזו נדרשת, לדוגמה, כתוצאה משינויים סביבתיים או מהתמרה סרטנית – שבעקבותיה נאלץ התא לשנות את מערך ייצור החלבונים, כדי לתמוך בהתפתחות הגידול הסרטני.
 
התרגום, שהוא השלב השני בהפיכת די-אן-אי לחלבון, מגשר למעשה בין שתי שפות כימיות שונות: ה"נוקלאוטידית", בה כתובות מולקולות האר-אן-אי-שליח, ושפת חומצות האמינו, מהן עשויים החלבונים. אבן הרוזטה של התהליך היא מולקולה דו-ראשית הקרויה אר-אן אי-מעביר (tRNA). בצדה האחד, הקרוי אנטיקודון, היא מזהה קודון ספציפי, בן שלושה נוקלאוטידים, המצוי על האר-אן-אי-שליח, וצדה השני נקשר לחומצת האמינו המתאימה. בכל תא מצויות מאות מולקולות כאלה, וכל אחת מהן יודעת לזהות קודון יחיד ולקשור חומצת אמינו בודדת. המורכבות של מערך התרגום היא זו שאחראית לדייקנות המערכת וליעילותה. כך, לדוגמה, חלק מחומצות האמינו נקשרות למולקולות tRNA נדירות, המקודדות על-ידי גן יחיד, ואילו גנים למולקולות tRNA אחרות מצויים בעותקים רבים. בנוסף לכך, חומצות האמינו מקודדות על-ידי מספר משתנה של קודונים אפשריים, שכל אחד מהם עשוי להיות מזוהה על-ידי מולקולת tRNA מתאימה.
 
פרופ' צחי פלפל, מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית, חוקר את מערכת התרגום ואת התפתחותה. לפני מספר שנים יצרה זוהר בלום, תלמידת מחקר מקבוצתו, "ספרייה" של תאי שמרים מוטנטיים, שבכל אחד מהם פגעה באחד מ-274 מולקולות ה-tRNA (וכן במספר זוגות ובשלישיות של מולקולות כאלו). המדענים הניחו, כי פגיעה בעותק יחיד של tRNA תגרום נזק לתא, וביקשו לבדוק האם קיים מנגנון גיבוי המגן על התא במקרים כאלה. בדיקה הראתה, כי גיבוי שכזה אכן קיים, וכי הוא מבוסס על אילתור: שינוי כימי המתחולל במולקולת tRNA דומה מאפשר לה להחליף את המולקולה הפגומה. זהו מנגנון מהיר (ואף הפיך) אשר מצליח לשמור את התא בחיים, אולם יש לו מחיר: תא השמר גדל ביעילות של 90% לעומת שמר רגיל. ההפרש עשוי להיראות זניח, אולם במונחים אבולוציוניים מדובר בכישלון מוחלט: תא כזה לא יצליח להחזיק מעמד, שכן אוכלוסיית התאים הנורמליים תשתלט עליו.
 
מולקולת tRNA של תא שמרים. האנטיקודון בכחול ובאפור, הקצה שנקשר לחומצת אמינו בסגול. תמונה: Yikrazuul via Wikimedia Commons

 

האם הטבע יכול למצוא פתרון יעיל יותר לתקלות בתהליך התרגום? כדי לבדוק שאלה זו נקטו פרופ' פלפל וחברי צוותו, שכלל את תלמידי המחקר אביהו יונה, זוהר בלום-אקרמן, עידן פרומקין, יואב צ'רפק-עמיקם, ועמיתת המחקר ד"ר אורנה דהאן, בשיטה של "אבולוציה במבחנה": תאי השמרים גדלים במערכת רובוטית במשך מספר שבועות ואף חודשים, מתחלקים וצוברים מוטציות. באמצעות אנליזות חוזרות של החומר הגנטי, של ביטוי חלבונים, וכדומה, ניתן לעקוב בזמן אמת אחר שינויים אבולוציוניים המתחוללים בתאים. כאשר לקחו את השמר המוטנטי חסר ה-tRNA, והניחו לו לגדול ולהתחלק במבחנה, התגלה ממצא מפתיע: בתוך כחודש התפתח זן הגדל בקצב משופר, שאף השתווה לזה של שמר נורמלי. בשלב זה, מספר פרופ' פלפל, התחילו התערבויות בין חברי הצוות: חלקם טענו, כי הפתרון מוכרח לנבוע ממוטציה שפתרה את המחסור ב-tRNA. אחרים גרסו, שהתאוששות מהירה כל כך אינה יכולה לנבוע ממוטציה, ולכן מדובר בפתרון אחר, שאינו כרוך בשינוי גנטי – בדומה ל"אילתור" שהתגלה בעבר.
 
כדי ליישב את המחלוקת ריצפו המדענים את כלל הגנים המקודדים למולקולות tRNA. הממצאים הכריעו לטובת פתרון גנטי. התברר, כי התחוללה מוטציה באנטיקודון של מולקולת tRNA אחרת, המקודדת את אותה החומצה האמינית אך נושאת אנטי-קודון אחר, והיא נפוצה –11 עותקים שלה מצויים בתא השמר. בעקבות המוטציה היא יכולה להחליף את מולקולת ה-tRNA החסרה. כדי לשלול את האפשרות שקיימים מנגנוני גיבוי נוספים, גרמו המדענים למוטציה זו באופן מכוון בשמר חסר ה-tRNA, וגילו כי שמר זה גדל באופן תקין לחלוטין. ומה באשר לטענה כי הפתרון מהיר מכדי להיות כרוך בשינוי גנטי?
 
מודלים מתמטיים בהם השתמשו המדענים הראו, כי השינוי אכן מהיר, אך לא בלתי-אפשרי. פרופ' פלפל אומר, כי הסבר אפשרי למהירות הוא "מרחב הפתרונות" הגדול שעומד בפני התא. קיימים 11 עותקים של ה-tRNA המגבה, ומוטציה בכל אחד מהם תפתור את הבעיה. יתכן, הוא מציין, כי במקרים בהם קיימות פחות אפשרויות יהיה התהליך איטי יותר, וייתכן גם שבמקרה כזה התא לא ירצה להקריב tRNA נדיר יחסית.
 
נראה, כי מנגנון הגיבוי המבוסס על החלפת אנטיקודון הוא אכן פתרון יעיל למצב שבו מדענים מוציאים מכלל פעולה את אחת ממולקולות ה-tRNA. אולם, האם הוא נדרש גם בטבע? פרופ' צחי פלפל מסביר, כי הגיבוי נחוץ במקרה שבו משתנה היחס בין "ביקוש והיצע" ל-tRNA בתא, לדוגמה, עקב שינויים בתנאי הסביבה, או עקב התמרה סרטנית. במקרים מסוג זה, התא נאלץ לתרגם מולקולות אר-אן-אי-שליח שונות, המורכבות מסוגים אחרים של קודונים, ולכן מערך התרגום הקיים אינו יעיל דיו. כדי לבדוק האם החלפת אנטיקודון היא מנגנון המתרחש באופן ספונטני בטבע, סרקו המדענים את הגנומים של כ-500 יצורים שונים, וזיהו אלפי אירועים של מוטציות המחליפות אנטיקודון אחד באחר, במיגוון רחב של יצורים. המדענים הסיקו מכך, שהמנגנון שזיהו במערך מלאכותי לחלוטין, בניסוי מעבדה, הוא למעשה דרך טבעית ונפוצה של מערך התרגום לשם התמודדות ביעילות עם שינויים בביקוש ובהיצע לחלבונים בתא.
 
שאלה מעניינת אחרת אשר עולה בעקבות המחקר היא, מדוע tRNA של חלק מחומצות האמינו מצוי בתא בעותק יחיד, ואילו סוגים אחרים מצויים במספר גדול של עותקים? השאלה מקבלת משנה תוקף לאור הממצאים המראים, כי התא פיתח שיטה נוחה להחליף סוג אחד של tRNA בסוג אחר. מדוע המנגנון נעצר אחרי עותק אחד, למרות שקיימים 11 עותקים של tRNA מגבה? "השאלה היא, למעשה, מה 'מרוויח' התא מכך שחלק ממולקולות ה-tRNA הן נדירות", אומר פרופ' פלפל. "התשובה שמצאנו היא, שמולקולות ה-tRNA הנדירות מהוות מעין 'סימני פיסוק', אשר מאטות את תהליך התרגום". הצורך ב"סימני פיסוק" נגרם משום שתרגום החלבונים וקיפולם הם תהליכים המתרחשים בעת ובעונה אחת: התקפלות החלבון למבנה הנכון, הפעיל מבחינה ביולוגית, נעשית תוך כדי בנייתו. בנייה מהירה מדי לא תאפשר קיפול נכון, והתוצאה תהיה הרת אסון לתא. ואכן, המדענים הראו, כי כאשר מחדירים לתא עותקים רבים של מולקולת tRNA נדירה, מתחוללת קריסה מוחלטת של מערך קיפול החלבונים. מתברר, כי מולקולות ה-tRNA "יודעות" מתי הן נדרשות להתגייס ולגבות את חברותיהן, אך יודעות גם מתי טובתו הכוללת של התא דורשת מהן להתקיים בכמויות מועטות דווקא.
 
 
 

החיים ברשת

המדיום הדיגיטלי משפיע לעומק ולרוחב על אופן ניהול חיינו, אולם עד כה הייתה לו השפעה מוגבלת על כתבי-עת מדעיים ועל תקשורת מדעית בכללותה. כתב-העת הדיגיטלי eLife, שהושק בסוף שנת 2012, שם לעצמו למטרה לשנות מצב זה, ולנצל את יתרונות המדיום הדיגיטלי לשם הפצתן ופרסומן של פריצות מדעיות משמעותיות בתחומי מדעי החיים והביו-רפואה. כתב-העת המקוון מבקש להתחרות בכתבי-העת המדעיים המובילים, תוך מחויבות לעקרונות כמו שקיפות בקבלת מאמרים לפרסום, גישה חופשית למידע, ותקשורת פתוחה, יעילה ומפרה עם הקהילה המדעית.
 
מאחורי כתב-העת עומדים שלושה מוסדות יוקרתיים: חברת "מקס פלאנק", המכון הרפואי הווארד יוז, וקרן Wellcome – הקרן השנייה בגודלה לתמיכה במחקרים רפואיים וביו-רפואיים. צוות העורכים של העיתון, ובראשם העורך הראשי, פרופ' רנדי שקמן מאוניברסיטת קליפורניה בברקלי, חתן פרס נובל לפיסיולוגיה או רפואה לשנת 2013 (אשר הודיע כי לא יפרסם עוד מאמרים בכתבי-עת מסורתיים, אליהם אין גישה חופשית – גם לא ביוקרתיים ביותר שבהם), יצר מודל חדש של תהליך קבלת מאמרים ועריכתם, המבוסס על יעילות ושקיפות. את ההחלטה הראשונית בדבר קבלת מאמרים או דחייתם מקבל במהירות עורך בכיר; את בקרת העמיתים מבצעים מדענים פעילים, המבינים לעומק את האתגרים ואת התיסכולים איתם מתמודדים מפרסמי המאמרים; תהליך הביקורת מתבצע תוך שיתוף פעולה בצוות הבוחנים ובינם לבין כותב המאמר, והוא מוגבל לבקשות מהותיות וכן מוגבל בזמן; וחילופי הדברים בין כותב המאמר לבין צוות הבוחנים מתפרסמים לצד המאמר.
 
הגישה הפתוחה והישירה באה לידי ביטוי לא רק מול הקהילה המדעית, מפרסמת המאמרים, אלא גם מול הציבור הרחב. הגישה לכל המאמרים חופשית, מתוך מטרה להרחיב את מעגלי ההשפעה, ולהפיץ את הממצאים בקרב ציבור גדול ככל האפשר. בנוסף לכך, לכל מאמר מדעי מוצמד תקציר פופולרי, כדי להנגישו לקהל הרחב המתעניין במדע, וכתבות נבחרות מקבלות פרשנויות של מומחים בתחום, המסייעות להבינן בהקשר כוללני יותר.
 
אומר פרופ' צחי פלפל: "eLife הוא בשורה מרגשת לביולוגים, שכן הוא מציע 'חוויית משתמש' מרעננת, הגונה, יעילה ואף נעימה, וכל זאת ללא פשרה ביחס לאיכות המדעית. ואכן, לאור המאמרים המשובחים שכבר הופיעו בו, ולאור האמון הרב שהקהילה נותנת בו, יש לכתב-העת, להערכתי, כל הסיכויים להפוך לעיתון מוביל בתחום הביולוגיה".
 
מימין: ד"ר אורנה דהאן, ד"ר אביהו יונה, פרופ' יצחק פלפל, עידן פרומקין, ד"ר זוהר בלום-אקרמן. תרגום
מדעי החיים
עברית

חידת הקולגן

עברית
פרופ' אלעזר זלצר וליטל בן טובים. עצמות, שרירים וגידים
ללא קולגן היינו מתפרקים – במלוא מובן המלה. מולקולת החלבון הגדולה הזו, הנפוצה ביותר בגופנו, היא ה"דבק" המדביק את הרקמות. למעשה, בעבר האבולוציוני הרחוק שלנו היה זה הקולגן שאיפשר לאבותינו הקדמונים החד-תאיים להתפתח ליצורים רב-תאיים – משום שהוא סייע לתאים בודדים להיצמד זה לזה.

בזמן התפתחות העובר נוצרות בו כמויות גדולות של קולגן, חומר-המוצא לבניית העצם. מאחר שהפקת הקולגן היא תהליך מורכב ורב-שלבי, אשר דורש חמצן רב, ניתן היה לצפות כי העצם הצומחת תקבל אספקה גדולה של חמצן. אך באופן מפתיע, בדיוק ההיפך הוא הנכון. העצם, כאיבר פנימי, מקבלת כמויות קטנות של חמצן – ביחס לרקמות החיצוניות של העובר. יתר על כן, רקמת הסחוס, המקדימה את היווצרות העצם, דוחה מתוכה החוצה באופן פעיל את כלי הדם הנושאים את החמצן.

תאי סחוס בעצם המתפתחת (משמאל). כאשר פוגעים בביטוי הגן HIF-1α קטן מספר התאים באזור הדל בחמצן, והרקמה התומכת שלהם מצטמצמת (מימין)

 
מחקר שנעשה במכון ויצמן למדע ופורסם בכתב-העת Development שופך אור חדש על הפרדוקס. אמנם, החידה הנוגעת להיווצרות העצם בנוכחות חמצן מועט כל כך טרם נפתרה, אך ממצאי המחקר מסבירים כיצד בכל זאת מיוצר הקולגן בתנאים שהם לכאורה כל כך לא מתאימים.
 

תאי סחוס מפרישים קולגן (אדום) בסביבה דלה בחמצן, תחת מיקרוסקופ פלואורסצנטי (משמאל). כאשר הגן HIF-1α נפגע הקולגן אינו מופרש כראוי (מימין)פרופ' אלעזר זלצר, ליטל בן טובים, ותלמיד המחקר דאז ד"ר רועי אמריגליו, מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית, חקרו את היווצרות הקולגן בעצם הצומחת של עוברי עכבר. הם התמקדו במולקולה הקרויה HIF1-α, אשר ממלאת תפקיד מרכזי בבקרת תגובת התא לרמות חמצן נמוכות ברקמות. המדענים גילו, כי HIF1-α מתפקדת גם כמתג בקרה מרכזי בבניית הקולגן, והופכת את התהליך ליעיל ביותר, על מנת לנצל את מעט החמצן באופן מיטבי. כאשר חסמו המדענים את פעילותה של מולקולה זו, נפגע ייצור הקולגן, והעצם לא צמחה כראוי.

 
המדענים מצאו, כי HIF1-α פועל כמו מנהל מוכשר: הוא מייצר תנאים מיטביים לבניית הקולגן. ראשית, הוא מגביר את יצירת האנזימים הקטליטיים המזרזים את התהליך. בנוסף, הוא עוצר תהליכים אחרים של חילוף החומרים ברקמה, כדי שמעט החמצן הקיים יופנה כולו לתאים המייצרים את הקולגן, במטרה לאפשר להם להתרכז במשימה זו בלבד.
 
ממצאים אלה מבהירים כיצד נוצרות אבני בניין מהמרכזיות ביותר בגוף העובר. בנוסף, המחקר עשוי לתרום להבנת מחלות. לדוגמה, הוא עשוי להציע הסבר לשאלה, מדוע רמות נמוכות של חמצן ברקמות סרטניות אינן מונעות את התפתחות הגידול.
 
 

מחוברים

ד"ר עינת בליץ
עצמות, שרירים וגידים מקנים לגופנו את צורתו, שומרים על יציבותו, ומאפשרים לו לנוע. אך כדי לבצע תפקידים אלה באופן מוצלח עליהם להוות מערכת אחת בעלת חלקים מתואמים בדיוק רב – מערכת השלד והשרירים. מחקר חדש שנעשה במכון ויצמן למדע ופורסם בכתב העת Development גילה מנגנון מרכזי האחראי ליצירת המערכת.
 

 

שלב בסיסי בהרכבת מערכת השלד והשרירים הוא התפתחות יחידות החיבור בין העצם לבין הגידים. אלה הן בליטות בעלות צורות וגדלים שונים, הצומחות על פני השטח של העצם. בליטות אלה חיוניות לתיפקודה התקין של מערכת השלד והשרירים: הן מהוות נקודות אחיזה יציבות עבור השרירים, הנצמדים לעצם באמצעות הגידים, ומפזרות את המתח שמפעילים השרירים המתכווצים על העצם.
 
במחקר החדש, אשר נעשה בעוברי עכבר, גילו המדענים כי בליטות העצם נוצרות מקבוצת תאים שונה מהתאים בוני-העצם המוכרים, אשר לא הייתה ידועה קודם לכן. התאים בוני-הבליטות מתאפיינים במעין "פיצול אישיות": הם נשלטים בעת ובעונה אחת על-ידי שתי תוכנות גנטיות – אחת המתאימה לעצם, ושנייה המתאימה לגידים. הפיצול הזה הוא המאפשר את התחברותם של הגידים והשרירים אל 
בליטות העצם.
מודל מודולארי: שתי קבוצות שונות של תאים – בוני הסחוס (כתום) ובוני בליטות העצם (ירוק) – מעורבות בהתפתחות העצם בעובר
 
המדענים פיענחו את פרטי שתי התוכנות הגנטיות, ובכלל זה את מנגנוני הבקרה המולקולריים שלהן, באמצעות יצירת עוברי עכברים מוטנטים, בהם חסרו גנים מסוימים, ומעקב אחר התפתחותם. את המחקר ביצעו פרופ' אלעזר זלצר ותלמידת המחקר דאז ד"ר עינת בליץ, מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון.
 
הגילוי שהעצמות נוצרות בעובר באופן מודולרי עשוי לעזור להסביר את התכונות המכניות שלהם, למשל, את יכולתם של אזורים אנטומיים שונים של העצם להתמודד בדרכים שונות עם מתח ועם משקל, דבר התורם לעמידתו ולגמישותו של השלד.
עצם מתפתחת בעובר רגיל (למעלה) ומוטנטי (למטה). בליטות בעצם מתפתחת נוצרות מקבוצת תאים (ירוק) אשר שונה מהתאים בוני העצם המוכרים (צהוב-כתום). שיבושים במנגנוני הבקרה ובפיזור של תאים אלה מובילים לעיוותים בצורת העצם המתפתחת
 
 
 
פרופ' אלעזר זלצר וליטל בן טובים. עצמות, שרירים וגידים
מדעי החיים
עברית

מלחמות החיידקים

עברית

 
 
חיידקים עשויים להיות בתי חרושת יעילים לייצור רעלים מסוגים שונים. בנוסף לאלה המזיקים לבני-אדם, כמו רעלני הטטנוס והבוטולינום, או אלה המשמשים אותם להילחם במיני חיידקים אחרים, כיום ידוע גם שהחיידקים מייצרים רעלנים ייחודיים, המשמשים להתאבדות החיידק עצמו. למעשה, חיידקים רבים נושאים עליהם מעין "גלולת רעל" לצורך התאבדות, ובצמוד אליה חומר הנוגד את הרעלן – אשר מגן עליו מפני הרעלה. מחקר חדש של מדעני מכון ויצמן למדע מגלה מספר צורות ייחודיות של "גלולות רעל" חיידקיות כאלה, ומסביר כיצד הן מסייעות לחיידקים להתגונן מפני התקפת נגיפים.
 
התאבדות משמשת לעיתים כקו הגנה אחרון במאבק של החיידק בנגיף שהדביק אותו. אם החיידק אינו מצליח להתגבר על ההדבקה, הוא עשוי להקריב את חייו כדי למנוע מהנגיף להדביק חיידקים סמוכים. הבנת האופן בו פועלת "גלולת ההתאבדות" יכולה, מצד אחד, לסייע להגן על חיידקים מועילים – כמו אלה המצויים ביוגורט – מפני התקפות נגיפים. מצד שני, היא עשויה להוביל לפיתוח תרופות אנטיביוטיות חדשות ויעילות נגד חיידקים גורמי מחלות. בנוסף, היא פותחת פתח לשיטות טיפול במחלות קשות כמו שחפת.
 
 
ד"ר רותם שורק וחברי קבוצתו מהמחלקה לגנטיקה מולקלרית, בשיתוף עם ד"ר אודי קמרון מאוניברסיטת תל-אביב, גילו את מנגנון הפעילות של רעלני ההתאבדות באמצעות שיטה לזיהוי גנים חיידקיים רעילים שפיתח ד"ר שורק לפני מספר שנים. ד"ר שורק הבין אז כי מגבלה מסוימת בשיטה נפוצה
מימין: ד"ראזיטה לויט, ד"ר רותם שורק והילה זברו. אנטי-רעלן
לריצוף גנטי חיידקיים עשויה להיות, למעשה, מועילה: כדי לרצף גנום חיידקי יש לחתוך אותו לפיסות ולהחדיר אותן לתוך חיידק אחר – E.coli – שם הן עוברות שכפול לצורך המשך התהליך. אולם שיטה זו הותירה תמיד "חורים" לא מרוצפים בגנום. ד"ר שורק הבין כי הגנים החסרים מקודדים לחלבונים רעילים אשר הורגים את תאי החיידק המארח. בהתבסס על תובנה זו פיתח שיטה ממוחשבת לזיהוי הגנים הקטלניים. באחרונה, יחד עם חברי קבוצתו, יצר מאגר מידע ממוחשב הקרוי PanDaTox, ובו כ-40,000 רצפים של גנים שמקורם בחיידקים המקודדים לרעלנים שונים.
 
עם זאת, בדיקת היעילות של הרעלנים סיפקה תוצאות לא עקביות: בעוד שרבים מהרעלנים הרגו באופן מידי את חיידקי ה- E.coli, אחרים עשו זאת באופן אקראי, והשמידו רק חלק מהם. עובדה זו הובילה את ד"ר שורק לשער כי "גלולות התאבדות" מסוימות דורשות זוגות של גנים – אחד שמקודד לרעלן, ואחד לחומר שנוגד אותו.
 
במחקר, שהתפרסם באחרונה בכתב-העת המדעי Molecular Cell, חיפשו ד"ר שורק ותלמידות המחקר הילה זברו וד"ר אזיטה לויט זוגות של רעלן ושל אנטי-רעלן. לצורך כך ניתחו המדענים תוצאות ניסויים בהם החדירו לחיידקי E.coli מעל מיליון גנים, שמקורם במאות זני חיידקים. החדרת הרעלן בלבד גרמה למותם של חיידקי ה- E.coli, אך כאשר הוחדר הגן הרעלן ביחד עם גן האנטי-רעלן החיידק שרד, והגנום שלו קלט את שני הגנים. המדענים סיווגו למשפחות את כל זוגות הרעלנים והאנטי-רעלנים שזיהו, והסבירו את האופן בו הם פועלים.
 
מתברר כי מולקולת הרעלן עשויה ללבוש מיגוון רב של צורות, והיא יציבה ביותר. לעומתו, האנטי-רעלן שנצמד לרעלן, ומונע ממנו לפעול הוא בלתי יציב ונהרס בקלות, כך שיש לחדש את אספקתו באופן מתמיד. כאשר נגיף משתלט על החיידק, ומנסה לגייס לטובתו את מנגנון שיכפול הדי-אן-אי שלו, האנטי-רעלן השביר נהרס, ומשחרר את הרעלן שהורג את החיידק – עם הנגיף שבתוכו.
 
המחקר עשוי, בין היתר, לתרום תובנות חשובות באשר לטיפול במחלות קשות לריפוי כמו שחפת. הקושי בהתמודדות עם המחלה נובע לא רק מזני חיידקי שחפת חדשים, שעמידים לתרופות האנטיביוטיות הקיימות, אלא גם מהצורות הוותיקות והמוכרות של חיידקי השחפת, אשר מחייבים חודשים רבים של טיפול תרופתי. המחקר מסייע להסביר את התופעה: מתברר כי החיידק הגורם לשחפת מכיל כמות גדולה במיוחד של גנים המייצרים רעלנים (המדענים אף האריכו את הרשימה במחקר הנוכחי). נראה כי חלק מצמדי הרעלן-אנטי רעלן גורמים לחיידקים לזייף התאבדות: חיידקים אלה עשויים להראות כמתים, אך למעשה הם רק נכנסים למצב רדום. מאחר ורק תאים פעילים מומתים על-ידי תרופות אנטיביוטיות, יש להתמיד בטיפול התרופתי עד שכל החיידקים יתעוררו ממצב התרדמה. ד"ר שורק סבור כי שיטות שימנעו מהחיידקים להיכנס למצב הרדום יוכלו לקצר ולשפר בעתיד את הטיפול בשחפת.
 
הממצאים מספקים מספר תובנות חדשות אודות האסטרטגיות בהן נוקטים חיידקים במלחמתם האין-סופית נגד נגיפים, שעשויות להיות יישומיות הן בתעשייה והן במחקר הביו-רפואי. לדוגמה, תעשיות מזון אשר משתמשות בתרביות חיידקים ידידותיים מגלות עניין בשיטות חדשות להגברת עמידות החיידקים מפני מתקפות נגיפים. במקביל לכך, הממצאים עשויים גם, בעתיד, להוביל לפיתוח תרופות אנטיביוטיות חדשות המבוססות על סוגים חדשים של "רעלני התאבדות" שנמצאו במחקר זה, או על חומרים שמשבשים את מנגנון הרעלן-אנטי רעלן.
 
 
 
מימין: ד"ראזיטה לויט, ד"ר רותם שורק והילה זברו. אנטי-רעלן
מדעי החיים
עברית

בלדה לעוזב קיבוץ

עברית
 
 
ד"ר אילנה קולודקין-גל. קומונההחזון האוטופי של חיים בקומונה התקשה להתקיים בחברה הקיבוצית, אך בעולם החיידקים משגשגות במצבים רבים קומונות ענקיות הקרויות ביו-פילמים (biofilms). כל קומונה שכזו מוגנת על-ידי מטריצה חיצונית, כך שהחיידקים מוגנים הרבה יותר טוב מפני מיפגעי הסביבה, לעומת אלה החיים בצורה חופשית בחוץ.
 
עוד בהיותה סטודנטית, הוקסמה ד"ר אילנה קולודקין-גל מיכולתם של חיידקים ליצור קהילות וקומונות מובנות, לא רק מפני שהאדריכלות שלהם הדהימה אותה, אלא גם בזכות השאלות שעלו במוחה בעקבות המגבלות הנכפות בתוכם על חיידקים בודדים: מה קורה לחופש הבחירה במצב זה? האם יכול חיידק בודד לעזוב את ה"קיבוץ"?
 
אלה אינן רק שאלות פילוסופיות. הידיעה איך לפרק, או להיפך, לשמר את הקומונות החיידקיות, עשויה להיות עניין בעל חשיבות מעשית ממדרגה ראשונה. קומונות כאלה נוצרות, לדוגמה, בשסתומי לב מלאכותיים, בקטטרים, במיפרקים סינתטיים, וכמעט על כל פרוטזה אחרת המושתלת בגוף האדם. הטיפול בזיהומים אלה מאתגר במיוחד, מפני שהחיידקים בביו-פילם עמידים לאנטיביוטיקות רבות, אך טבעה של עמידות זו עדיין איננו מובן היטב. ביו-פילמים הנוצרים על פצעים של חולי סוכרת עמידים גם הם לאנטיביוטיקות רבות, דבר שלפעמים מוביל למות רקמות, אותן נאלצים להסיר בניתוח. הריאות של אנשים החולים בסיסטיק פיברוזיס מכוסות בביו-פילמים אשר פוגעים ברקמת הריאה וגורמים קשיי נשימה חמורים. לעומת זאת, ביו-פילמים המכסים שורשים של צמחים מועילים באופן יוצא מן הכלל, כי הם מגינים על הצמחים מפני מזיקים.
 
בזמן לימודי הבתר-דוקטורט שלה באוניברסיטת הרווארד החלה ד"ר קולודקין-גל לחקור את הפירוק הטבעי של קומונות חיידקיות, המתרחש לעיתים כאשר הם נעשות עבות מכדי לאפשר כניסה של חומרי מזון, וצוברות יותר מדי פסולת חיידקית. היא הצליחה לזהות מולקולות קטנות הקרויות חומצות D-אמינו, המופרשות על-ידי החיידקים עצמם כדי להימלט מהמטריצה. יתר על כן, היא הראתה, כי אפשר להשתמש במולקולות אלה לא רק על מנת לפרק ביו-פילמים קיימים, אלא גם כדי למנוע את היווצרותם. בהמשך גילתה מספר מולקולות נוספות, בעלות מטען חיובי, הממיסות את הביו-פילמים, ומצאה שחלקן מסוגלות לפרק ביו-פילמים העשויים מזנים רבים של חיידקים, אך חלקן יעילות נגד זנים בודדים בלבד.
 
במעבדתה החדשה במחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן למדע ממשיכה ד"ר קולודקין-גל במחקרים אלה. היא שואפת לברר כיצד בנויים הפיגומים הפנימיים המחזיקים את הביו-פילמים ביחד, וכיצד משפיעים שינויים מבניים במעטפת החיצונית של החיידקים על התנהגותם בתוך קהילת הביו-פילם.
 
מחקרים אלה פתחו כיוון חדש במיקרוביולוגיה, אשר עשוי להוביל לפיתוח שיטות לפירוק ביו-פילמים הגורמים בעיות רפואיות. בהקשר זה, חשוב ביותר המחקר של ד"ר קולודקין-גל על חיידק הסטפילוקוקוס, גורם שכיח לזיהומים בבני-אדם.
 
לעומת זאת, מחקריה על חיידקים מועילים עשויים להוביל לפיתוח שיטות שיחזקו את התארגנותם בקומונות, למשל כדי להגן טוב יותר על שורשי צמחים. גישה זו תהיה ידידותית יותר לסביבה מאשר הגנה על השורשים באמצעות קוטלי מזיקים. פרויקט נוסף הנוגע להגנה על הסביבה כרוך ברעיונות חדשים לטיפול בדו-תחמוצת הפחמן, הנחשב לגורם חשוב בהתחממות כדור הארץ. רעיונות כאלה ניתן לשאוב מקהילות חיידקיות "מתמחות", ההופכות גז זה למינרל מוצק.  
 

אישי

לא קל להקים מעבדה חדשה ובאותו זמן לגדל ילד קטן, אך ד"ר אילנה קולודקין-גל איננה נרתעת מן הקושי.  כאשר נולד בנה יובל, לפני שנתיים, באמצע לימודי הבתר-דוקטורט שלה באוניברסיטת הרווארד, היא לא קיצצה בשעות העבודה, רק פרסה אותן אחרת. כיוון שלא יכלה יותר להישאר במעבדה עד 9 בערב, היא השלימה את החסר בסופי השבוע. כיום, כאשר לוח הזמנים שלה אינטנסיבי עוד יותר, היא מוצאת את הזמן לכתוב בקשות למענקי מחקר ולקרוא ספרים אחרי 23:30 בלילה, אחרי שבנה נרדם.
 
קולודקין-גל נולדה בחולון, וקיבלה את הדוקטורט שלה במיקרוביולוגיה בהצטיינות מהאוניברסיטה העברית בירושלים בשנת 2009. באותה שנה היא קיבלה מלגה ממכון ויצמן, במסגרת התוכנית הלאומית לקידום נשים במדע, המיועדת לסייע למסיימות דוקטורט מצטיינות לצאת למחקר בתר-דוקטוריאלי בחו"ל עם משפחתן, עליה היא אסירת תודה באופן מיוחד. המלגה איפשרה לבעלה, ד"ר דרור קולודקין-גל (שניהם אימצו את שם המשפחה הכפול אחרי שנישאו), להצטרף אליה בבוסטון, שם נדרשו לו מספר חודשים כדי למצוא עבודה. כעת מנהל דרור מחקר בתחום הסרטן במרכז הרפואי הדסה בירושלים. המשפחה מתגוררת סמוך למכון ויצמן.
ד"ר אילנה קולודקין-גל. קומונה
מדעי החיים
עברית

מוות חלופי

עברית

מדעני המכון גילו את המנגנון האחראי למותם של חלק מתאי הנבט, מהם נוצרים תאי זרע

מימין: ד"ר אלי ארמה וד"ר קרן יעקובי-שרון. בקרת איכות
כדי להציל חיים, צריך לפעמים לדעת כמה שיותר על המוות, במיוחד מוות של תאים. למשל, טיפול כימותרפי בסרטן מפעיל תוכנית מוות תאית הקרויה אפופטוזיס. אך אם המנגנון המולקולרי של האפופטוזיס פגום, או אם התאים הסרטניים לומדים להימנע מהפעלת אפופטוזיס, דבר שאכן קורה לעיתים קרובות, הכימותרפיה מפסיקה להועיל. לכן, הגילוי של מדעני מכון ויצמן למדע, כי קיים מסלול מוות חלופי טבעי בתאי נבט, עשוי לתרום תרומה חשובה לפיתוח טיפולים מצילי חיים בעתיד. 
ד"ר אלי ארמה והמתמחה הבכירה ד"ר קרן יעקובי-שרון, ביחד עם תלמיד המחקר יובל נמדר, כולם מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית, גילו את המנגנון האחראי למותם של חלק מתאי הנבט – מהם נוצרים תאי זרע – באשכים של זבוב פירות בוגר. תאי הזרע נוצרים בדרך בזבזנית לכאורה, וזאת כנראה לצורך בקרת איכות: תאי נבט רבים נוצרים באופן תמידי, אך רבים מהם מתים. המדענים עקבו אחרי מותם של תאים אלה ביצור החי, זבוב הפירות, וכך יכלו לברר לפרטי פרטים את מנגנון המוות.
 
בשלב הראשון וידאו המדענים כי לא מדובר באפופטוזיס, שהוא הסוג הנפוץ ביותר של מות תאים. הם הראו, כי הקספאזות – האנזימים ההרסניים המבצעים את האפופטוזיס – אינן מעורבות במות תאי הנבט. 
אשכים של זבוב פירות בוגר, כפי שנראים במיקרוסקופ קון-פוקלי. תאי הנבט המתבגרים (בהם לא מתקיים תהליך אפופטוטי) מכילים קספאזות פעילות (בירוק). לעומתם, תאי הנבט המתים (באדום) אינם מכילים קספאזות פעילות
 
בהמשך הגדירו המדענים את האיפיונים המבניים של מות תאי הנבט: בדומה לאפופטוזיס, התא כולו והגרעין שלו מצטמקים, והדי-אן-אי הופך למקוטע. אך איפיונים נוספים של אפופטוזיס אינם מופיעים. בנוסף, שלא כבאפופטוזיס, אזורים שלמים בתא מתנוונים, והמיטוכונדריות, האברונים האחראיים על הפקת האנרגיה בתא, נראות מעוותות. 
 
 
תצפית במיקרוסקופ קון-פוקלי בשני אשכים של זבובי פירות בוגרים מלאים בתאי נבט מתחלקים (בירוק). כרבע מהתאים האלה (באדום ובוורוד) מתים במסלול המוות החלופי
המדענים גילו, שהמיטוכונדריות ממלאות תפקיד מרכזי במות תאי הנבט: באברונים אלה מופעל גן בשם htrA2 (הקרוי גם omi), המייצר אנזים הרסני מסוג פרוטיאזה. העובדה שגן זה קיים בייצורים שונים, מחיידקים ועד יונקים, מצביעה על כך כי ממצאי המחקר שנעשה במכון ויצמן בזבוב הפירות עשויים להיות רלבנטיים גם לבני-אדם. מרכיב נוסף במות תאי הנבט הוא אברון הקרוי ליזוזום, מעין "קיבה" חומצית של התא, שבה מצויים אנזימים המפרקים פסולת תאית. בסוגי מוות תאי מסוימים דולפים הליזוזומים לתוך התא, ובכך יכולים לתרום להרס התא. 
 
מדוע זקוק התא למנגנון מוות חלופי? הסבר אפשרי אחד הוא, שמות תאי הנבט קדום יותר מבחינה אבולוציונית. סברה זו נתמכת, בין היתר, בקיומו של מסלול מוות הדומה למות תאי נבט גם בפרחים ובשמרים. כמו כן, ביצורים רב-תאיים מבצעות הקספאזות תפקידים נוספים שאינם קשורים למות תאים, דבר התומך בסברה שמסלול האפופטוזיס הוא ככל הנראה מנגנון צעיר יותר מבחינה אבולוציונית. 
 
היכרות מעמיקה עם מנגנון המוות של תאי הנבט עשויה להיות חשובה ממספר בחינות. למשל, היא יכולה לעזור להבין את תהליך ההיווצרות של סרטן האשכים, שבו מתרבים תאי הנבט באשכים ללא רסן. ברמה הכללית יותר, מחקרים כאלה עשויים לעזור לפתח תרופות נגד סרטן אשר יהרגו תאים באמצעות מנגנון אחר לגמרי - ובכך יסייעו להתגבר על העמידות לתרופות, המתפתחת לעיתים בעקבות טיפול כימותרפי שגרתי יותר. 
 
 
 
מימין: ד"ר אלי ארמה וד"ר קרן יעקובי-שרון. בקרת איכות
מדעי החיים
עברית

דרכים צדדיות

עברית
"הביולוגים מקווים לגלות במחקריהם 'דוגמאות של ספרי לימוד', כלומר מקרים אופייניים, כלליים", אומרת ד"ר מאיה שולדינר מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית. כדי להדגים את דבריה, היא פותחת ספר לימוד בביולוגיה, ומצביעה על תרשים המתאר מסלול מולקולרי – סדרה של אינטראקציות בין מולקולות שמטרתו להביא חלבון מסוים, או תהליך מסוים, ממצב א' למצב ב'. מאחר שחלבונים רבים נוטים להשתמש במסלול מולקולרי אחד, דוגמאות כאלה "של ספרי לימוד" יכולות לחשוף תובנות חשובות לגבי אופן 

פעילותו של התא, ולהניחיסודות למחקרים ולתגליות נוספים.

מימין: צליל אסט, ד"ר מאיה שולדינר ומיכל ברקר. מבט על
 
אבל מאחורי דוגמאות של ספרי לימוד, טוענת ד"ר שולדינר, מסתתרת מציאות מורכבת בהרבה: "באופן כללי, המסלולים שמתגלים בשלב המוקדם של המחקר בתחום כלשהו נחשבים לחשובים ביותר. כאשר אנחנו מגלים חלבונים המשתמשים במסלולים אחרים, אנחנו נוטים להתייחס אליהם כאל יוצאים מהכלל. לעיתים קרובות מדענים אינם נעצרים כדי לשאול, כמה חלבונים משתמשים באמת במסלול זה או אחר".
 
ד"ר שולדינר ותלמידת המחקר צליל אסט החליטו, כי הגיע הזמן לעצור ולשאול את השאלה הזו. הסיבה לכך, בין היתר, היא קיומה של טכנולוגיה חדשה המאפשרת להן לבדוק כמות גדולה של חלבונים בבת אחת: הציוד המיקרוסקופי המתקדם והשיטות החישוביות בהן משתמשת ד"ר שולדינר, מאפשרים לה לגלות את המסלולים בהם משתמשים מאות חלבונים בתא, בחלקיק מהזמן שנדרש בעבר לבדיקת חלבון או שניים.
 
ד"ר שולדינר וצליל אסט בדקו את המסלולים בהם משתמשים חלבונים כדי להיכנס לתוך אברון תאי הקרוי "הרשתית האנדופלסמתית": סדרת קרומים מקופלים היוצרים מבנה מבוכי שבו החלבונים מתקפלים, נבדקים, ונשלחים ליעדם. החלבונים העוברים דרך אברון זה נשלחים בסופו של דבר אל מחוץ לתא: חלקם הם הורמונים ומולקולות איתות חיצוניות, וחלקם הם חלבונים אשר נעצרים בפני השטח החיצוניים של קרום התא ונשארים צמודים אליו – כמו קולטנים. החלבונים האלה הם שמאפשרים לתא לחוש בסביבה ולהגיב אליה, וכן לתקשר עם תאים אחרים. למעשה, כמעט בכל מחלה אנושית מעורבים חלבונים מופרשים. המסלול שבו נכנסים חלבונים לרשתית האנדופלסמתית, אשר התגלה בשנות ה-70 של המאה ה-20, נקרא SRP, והוא נחקר רבות. מסלולים אחרים שהתגלו מאז נחשבים לחסרי חשיבות, והם קרויים בפשטות "מסלולים שאינם תלויים ב-SRP".
 
הרשתית האנדופלסמתית. מקור: ניקול רג'ר, הקרן הלאומית למדע
האם מסלול SRP הוא אכן מסלול הכניסה העיקרי לרשתית האנדו- פלסמתית?המדעניות בדקו את כל החלבונים המצויים ברשתית האנדו- פלסמתית של תא שמרי אפייה – כ-1,300 חלבונים. התשובה הייתה ברורה: רק כמחצית מהם השתמשו במסלול SRP כדי להגיע לשם. היתר השתמשו במסלולים אחרים: חלקם זוהו בעבר והיו מוכרים, אולם הממצאים הצביעו גם על מסלולים נוספים, שאינם מוכרים. המדעניות גילו, כי לפחות לגבי שמרים קיימת חלוקה ברורה: החלבונים שמשתמשים במסלול SRP הם אלה שנשארים לאחר מכן קשורים לקרום התא, ואילו חלבונים שאינם משתמשים במסלול SRPמופרשים מהתא החוצה. מאחר שמסלולים אלה נשמרו היטב במהלך האבולוציה, ד"ר שולדינר מאמינה, כי חלוקה דומה מתקיימת גם בתאים של בני אדם. משמעות הדבר היא, שהחלבונים המשתמשים במסלולים האחרים כוללים חלבונים חשובים המופרשים אל מחוץ לתא, כמו הורמונים ומולקולות איתות.
 
בימים אלה מנסה הצוות ליצור תמונה שלמה יותר של המסלולים האלטרנטיביים. המטרה הסופית היא לזהות את כל המסלולים המולקולריים בהם משתמשים כל החלבונים היוצאים אל מחוץ לתא. המדענים מצפים, כי כתוצאה ממחקר זה לא יתקבל מודל פשוט ואידיאלי, אלא תמונה מורכבת וסבוכה, אשר תשקף בצורה מדויקת יותר את התנהגות החלבונים.
 
זו עלולה להיות בשורה רעה לכותבי ספרי הלימוד, אך בשורה טובה ליכולתנו להבין תאים חיים. "בסופו של דבר, אנחנו רוצים לקבל תמונה חדשה לגמרי של אופן פעילות התא", אומרת ד"ר שולדינר. "אנחנו רוצים שחוקרים יפסיקו לחפש מתחת לפנס של המודלים המקובלים, וירחיבו את הטווח כך שיכלול את כל האפשרויות".
 
 
 

חוקי התנועה

לאן בדיוק הולכים החלבונים המסתובבים ברחבי התא? מדענים המתעניינים בשאלה הזו יוכלו כעת לחפש את התשובה. ד"ר מאיה שולדינר ותלמידת המחקר מיכל ברקר יצרו באחרונה "אטלס" שימושי, המציג את השינויים במיקום חלבונים ובתפוצתם בתאי שמרים במצבי עקה. האטלס החדש – אליו תהיה גישה מקוונת – מציג עושר עצום של מידע חדש, והוא עתיד להיות כלי מחקר בעל חשיבות עבור מדענים רבים המשתמשים בתאי שמרים כמודל לפעולת התא החי.

 
תא שמרים. איור: מיכל ברקר
 
ד"ר שולדינר ומיכל ברקר התחילו את עבודתן בסוג מיוחד של ספריות – ספריות זנים. ספריות מסוג זה מכילות זנים של שמרים שבהם נעשו שינויים גנטיים מסוימים. תאים של שמרי אפייה מכילים 6,000 גנים, שכל אחד מהם מקודד ליצירת חלבון. בכל אחד מה"כרכים" שבספריית הזנים הונחה "סימנייה" – באחד הגנים בתא השמרים נעשה שינוי גנטי, אשר מחבר את החלבון המיוצר ממנו לסמן פלואורסצנטי, הזורח באור ירוק תחת מיקרוסקופ מיוחד. במעבדה של ד"ר שולדינר, המצוידת במיכשור מיקרוסקופי אוטומטי מתקדם, אפשר לבחון בבת אחת את כל זני השמרים שבספרייה. קיימים סוגים נוספים של ספריות, כולל כאלה שבהן בכל "כרך" נמחק אחד הגנים. ערבוב וצירוף של ספריות שונות מאפשר ליצור הרכבים גנטיים חדשים. לאחר מכן מתבצעת סריקה אוטומטית של המערך כולו באמצעות רובוט, כדי לגלות אילו חלבונים מיוצרים בכל מצב ניסויי נתון ואיפה הם נמצאים בתא.
 
המערך הייחודי הזה איפשר לד"ר שולדינר ולמיכל ברקר לעקוב אחר תנועתם של חלבונים – אחת השאלות הגדולות בביולוגיה של התא. לדברי ד"ר שולדינר, מידע מדויק על תנועתם ועל מיקומם של חלבונים בתא יכול לסייע לענות על מספר שאלות מחקר חשובות: כמה מחלבוני התא הם ניידים? באילו תנאים הם נעים? כיצד משתמש התא בתנועת חלבונים כדי לשמור על בריאותו, ולהוסיף להתחלק במיגוון מצבים ותנאים?
 
באמצעות חשיפת ספריות תאי השמרים לתנאים שונים והעברתן דרך המערכת הרובוטית, הצליחו החוקרות לעקוב אחר התנועה של כל אחד מהחלבונים בתאי השמרים. התוצאה: מפה שלמה ומפורטת המתארת את נתיבי התנועה של החלבונים, וכן תיעוד של כמויות החלבונים השונים הנוצרות במצבים שונים.
 
מבט-על בנתונים חושף תמונה של מהומה מתמדת בתאים: בכל זמן נתון נמצאים מאות חלבונים בתנועה. אולם, הנתונים שהתקבלו בניסוי לגבי כמויות החלבונים היו מפתיעים: ברבים מהמחקרים הנערכים בימינו נקבעות רמות החלבונים באמצעות ניסויים אשר בודקים למעשה את כמות האר-אן-אי-שליח (המולקולה אשר נושאת את ההוראות הסופיות ליצירת חלבון) – מהלך דומה לשימוש בתוכניות הבנייה, במקום בבניינים האמיתיים, כדי למפות עיר. אולם תוכניות עשויות שלא לצאת אל הפועל, או, לחלופין, אפשר לעשות בתוכנית אחת שימושים חוזרים. מעקב אחר החלבונים עצמם גילה למדעניות, כי כמויות האר-אן-אי-שליח וכמויות החלבונים אינן תמיד תואמות זו לזו. ד"ר שולדינר: "מחקרים רבים כבר הראו בעבר, כי ייצור החלבונים מבוקר בדרכים רבות גם לאחר השלב בו מולקולת האר-אן-אי עוזבת את גרעין התא. הממצאים החדשים שלנו רומזים, כי שלבי הבקרה האחרונים עשויים להיות חשובים יותר משסברו בעבר בכל האמור בקביעת רמת החלבונים בתא".
 
האטלס המקוון מכונה Loqate LOcalization and Quantization Atlas of the yeast proteome. "האטלס יכול לשמש מדענים המעוניינים לחקור שאלות ספציפיות, כמו: אילו חלבונים מעורבים בפעילות תאית מסוימת? מתי והיכן הם פועלים?", אומרת ד"ר שולדינר. "בנוסף, מדענים המעוניינים לקבל תמונה ברורה יותר של החיים בתא באמצעות שילוב סוגים שונים של מידע ימצאו בו כלי עזר חיוני". 
 
 
 

כוח חישוב

שיטות המחקר העכשוויות בתחום הביולוגיה המולקולרית קידמו אותה אל מעבר לא"ב של המחקר המדעי: העלאת השערה ובדיקתה באמצעות ניסוי. השימוש בציוד מהיר, בעל עוצמה, ואוטומטי לחלוטין, שבחלקו הגדול נבנה לפי צרכיה המיוחדים של ד"ר שולדינר, איפשר לה ולחברי קבוצתה לבחון את כל האפשרויות במקביל, ולמצות מהן מידע משמעותי. "בזכות הכלים האלה, המחקר משתחרר לחלוטין מהטיה", היא אומרת. "אם פעם התחלנו את העבודה בניחוש מושכל, לדוגמה, בהשערה שחלבון א' משפיע על חלבון ב', ולאחר מכן ניסינו להוכיח את ההשערה באמצעות ניסוי, עכשיו אנחנו יכולים לשאול 'אילו חלבונים מעורבים בפעילות של ב'?'. בזכות זה אנחנו עשויים לגלות שגם חלבונים ג', ד' ו-ה' משפיעים על חלבון א'. אם בעבר הקדיש תלמיד מחקר את כל עבודת המחקר שלו לבדיקת השערה מצומצמת, כיום הוא יכול לקבל תשובות לשאלות רחבות בתוך שבועות ספורים".

 
תא שמרים. איור: מיכל ברקר
מדעי החיים
עברית

בטן גב

עברית

פרופ' בני שילה ופרופ' נעמה ברקאי

חייו של כל יצור חי – החל בזבוב הפירות הזעיר וכלה בבן האדם – מתחילים בתא בודד. אנו יודעים, כי בתא יחיד זה טמונות כל ההוראות והתוכניות הנדרשות כדי לייצר את כל אחד מסוגי התאים שביצור הבוגר. האתגר שניצב בפני מדענים הוא פענוח התוכנית הכוללת המוצפנת בספר ההוראות שבגנום: ההוראות אשר גורמות ליצירת ראש בקצה אחד וזנב בקצה אחר, אשר מבחינות בין "פנים" לבין "אחור", ויוצרות את התבנית המורכבת של היצור החי, במהלך כל שלבי ההתפתחות העוברית.
בזמן היווצרותה מקבלת ביצת זבוב הפירות "קואורדינטות" כלליות, שמטרתן לאפשר "התמצאות ראשונית במרחב", כלומר, הבחנה בין צד הראש לצד הזנב, ובין הגב לבין הבטן. לאחר מכן, במהלך
ההתפתחות העוברית, מתרחש בקואורדינטות האלה כיוונון עדין יותר, בתהליך שמוביל – בסופו של דבר – ליצירת התבנית המלאה של היצור השלם. הכיוונון הראשון נוצר מיד לאחר ההפריה, במהלך השלבים הראשוניים ביותר של התפתחות העובר: "ציוני הדרך" הכלליים הופכים למפל ריכוזים חד, שבו מתרכזת כמות גדולה של חלבון מסוים, המתפקד כהורמון, בצפיפות במרכזו של האיזור שיתפתח בעתיד להיות הבטן; ריכוזו הולך ויורד ככל שמתקרבים לקצוות של אותו איזור. ממצאי המחקר, שערכו פרופ' נעמה ברקאי ופרופ' בני שילה, ביחד עם מיכל השכל איטח, דני בן-צבי, מירב ברנסקי אריאלי וד"ר איל שכטר מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית, והתפרסמו באחרונה בכתב-העת המדעי Cell, מגלים כיצד בדיוק מתבצע השלב הזה – שבהמשכו נוצרת כל קשת סוגי התאים על הציר בטן-גב בעובר. "הממצא המפתיע", אומר פרופ' שילה, "הוא שהתהליך המורכב הזה מתבצע באמצעות מספר קטן של חלבונים".
 
החלבונים האלה זוהו במהלך השנים האחרונות על-ידי המדענים באמצעות סריקות גנטיות, אך לא די ברשימת החומרים כדי לקבוע את מנגנון הפעולה שלהם. לשם כך נקטו המדענים שיטות ממוחשבות, ויצרו מודלים תיאורטיים כדי לבחון איזה מהם יוכל 
מודל המסביר את האופן בו חלבון שפעצל מפעיל את קולטני Toll. בעקבות חיתוך חלבון השפעצל מפעפעים שני חלקי החלבון למרכז אזור הבטן. מפל הריכוזים של החלבון גורם לדרגות הפעלה שונות של הקולטנים, וכך ניתן הכיוון הראשוני להתפתחות ציר הבטן-גב בעובר הדרוזופילה
להסביר את מפלי הריכוזים שזוהו בניסויים. הם חיפשו מפלי ריכוזים אשר שומרים על יציבות גם כאשר רמתם של חלבונים בודדים אינה יציבה. "אנו יודעים מניסויים קודמים,כי הדרישה הזו מגבילה באופן ניכר את המנגנונים האפשריים", אומרת פרופ' ברקאי. למרות שמספר הרכיבים אכן היה מצומצם, המנגנון שהציעו המדענים מתוחכם למדי, ולפחות אחד מהרכיבים שבו לובש מספר צורות. חלבון זה – שהוא ההורמון אשר מניע את הפעולה – קרוי "שפעצל", מכיוון שבהעדרו, העובר לובש צורה מאורכת, בדומה לאיטרייה הגרמנית
.
ההורמון שפעצל, בצורתו הבלתי- פעילה, מצוי בכל היקפו של הקרום הפנימי של העובר הצעיר, אך האנזים שמפעיל אותו – באמצעות חיתוך ה"שפעצל" לשני חלקים – פועל רק באיזור הבטן. עם הפעלתו, שני חלקיו של ההורמון מפעפעים אל מחוץ לאיזור הבטן. שני החלקים יכולים גם להתחבר מחדש בצורות שונות, אותן אפשר להפעיל מחדש. יחסי הגומלין בין המרכיבים המסוגלים לפעפע אל מעבר לגבול הבטן לבין אלה שמוגבלים לאיזור זה, יוצרים מצב שבו ריכוזו של חלבון שפעצל פעיל הולך וגדל לקראת איזור הבטן – וכך נוצר מפל הריכוזים. פרופ' שילה: "במודל שיצרנו אנו רואים, כי הצורה הפעילה של חלבון השפעצל נדחפת, בסופו של דבר, לכיוון המרכז".
 
עם המנגנון שהציע המודל חזרו המדענים אל שולחן המעבדה. הם הצליחו להראות, כי ההורמון שפעצל אכן מופיע במספר צורות שונות זו מזו. כאשר גרמו למניפולציות בגנים האחראים לרכיבים שונים במודל, גילו המדענים כי הם יכולים לקבוע את ריכוזי ההורמון, ואף לייצר עוברים של זבובי פירות שבהם נוצרה הבטן במיקום בו אמור להופיע זנב. ניסויים אלה שיכנעו את המדענים בנכונותו של המודל הממוחשב.
שינוי הדרגתי במיקום חלבון פלורסצנטי בגרעיני התא לאורך ציר הבטן-גב בעובר הדרוזופילה
הקולטנים אליהם נקשר ההורמון שפעצל מוכרים כקולטני Toll, שהתגלו בעוברי זבוב פירות בשנות ה-80 של המאה ה-20. קולטנים אלה עמדו במרכזו של פרס נובל לרפואה שהוענק בשנת 2011, אולם התגלית נגעה לתפקיד אחר: קולטנים אלה חיוניים לתגובה החיסונית המולדת, שורת ההגנה הראשונה של הגוף נגד פלישת מזיקים וגורמי מחלות. קולטני Toll נשמרו במהלך מאות מיליוני שנות אבולוציה, ופרופ' שילה מאמין כי הם התפתחו, במקור, למען הצרכים החיוניים של המערכת החיסונית, אך מאוחר יותר "אומצו" לצורכי יצירת תבניות העובר בחרקים. "יהיה מעניין לבדוק האם המנגנון שגילינו לשליטה בריכוזי הורמון שפעצל ויצירת מפל ריכוזים עשוי להיות שימושי גם עבור היבטים שונים של התגובה החיסונית המולדת", אומר פרופ' שילה. 
 
 
 
 
 

 

 

 

 
 
 
 
פרופ' בני שילה ופרופ' נעמה ברקאי
מדעי החיים
עברית

ביטוי ובקרה

עברית
עם פיענוח גנום האדם הושלם זיהויים של כ-20,000 הגנים שבגוף האדם. בסמוך לכל אחד מאותם גנים מצוי רצף די-אן-אי קצר, המהווה מקטע בקרה: קשירת חלבון לאותו מקטע היא שקובעת האם אותו גן יתבטא, מתי, ובאיזו כמות. חשיבותם של אותם מקטעים קצרים אינה נופלת מזו של הגנים "הרגילים", ואולי אף עולה עליהם: הם שאחראים להתפתחות הנכונה של האיברים והרקמות בעובר; הם שקובעים כי תאי העין – ורק הם – יכילו קולטנים רגישים לאור, וכי תאי הלבלב – ורק הם – יפרישו אינסולין; והם שמנחים את מערכות הגוף כיצד להתמודד עם איומים חיצוניים. כ-90% מהשינויים הגנטיים (מוטציות) הגורמים למחלות בבני אדם מצויים באזורי בקרה אלה. לכן, הבנה מעמיקה של אופן פעולתם, ושל השיבושים הנגרמים להם, תסייע בפיתוח דרכי ריפוי ממוקדות – המותאמות אישית לכל חולה. 
מימין: ד"ר רוני בלכר, ד"ר זהר ברנט יצחקי, חמוטל בורנשטין וד"ר עידו עמית. היררכיה

 

גורמי הבקרה מתחלקים באופן היררכי לשלוש רמות פעילות. גורמי הרמה הגבוהה ביותר (למעלה) משפיעים על מצב החומר הגנטי, וכך קובעים את זהותו הבסיסית של התא. גורמי הרמה השנייה (במרכז) קובעים את רמות הביטוי של הגנים וכך מעצבים את תכונותיו של התא. גורמי הרמה השלישית (למטה) הם דינמיים יותר באופיים, ומפעילים גנים בתגובה למצבי סביבה משתנים
על אף חשיבותם הרבה, מנגנוני הפעילות של גורמי הבקרה עדיין אינם מובנים. כעת הצליח צוות מדענים, בראשותו של ד"ר עידו עמית מהמחלקה לאימונולוגיה במכון ויצמן למדע, בשיתוף עם מדענים ממכון Broad שבמסצ'וסטס, וביניהם מנואל גרבר וניר יוסף, וכן אביב רגב וניר פרידמן מהאוניברסיטה העברית, לפתח שיטה מתקדמת לסריקה ולמיפוי שלהם. ממצאי המחקר, שהתפרסמו בכתב- העת המדעי Molecular Cell, חושפים את עקרונות הפעולה של "קוד הבקרה" של הגנום: מתברר, שגורמי הבקרה פועלים באופן היררכי, כשהם מחולקים לשלוש דרגות. החוקרים מיפו את פעילותם של 50 גורמי בקרה, בנקודות זמן שונות, בתאי חיסון שנחשפו לנגיף, וכך, למעשה, הצליחו לרדת לפרטי הפרטים של המנגנונים המווסתים תגובה חיסונית מסוג זה.
"בימים אלה מתקיים מירוץ דומה בחשיבותו ובמורכבותו למיפוי גנום האדם - המאמץ להבין את השינויים הגנטיים באזורי הבקרה, ואת הקשר שלהם למחלות ולשונות בין בני אדם", אומר ד"ר עמית. "המירוץ הזה נתקל במכשול משמעותי: התהליך שאמצעותו ממפים מנגנוני בקרה כבר 30 שנה הוא מורכב, מסובך ואיטי, משום שהוא נעשה באופן ידני, דוגמה אחר דוגמה. לכן נעשו מחקרים כאלה רק על-ידי צוותי-ענק של מדענים. באמצעות השיטה החדשה הצלחנו – קומץ אנשים – לבצע מחקר בקנה- מידה זהה, אך בחלקיק הזמן". המטרה היא לזהות את החלבונים הנקשרים לרצפי הבקרה (הקרויים "גורמי שיעתוק"), ולקבוע איזה חלבון נקשר לאיזה רצף, באיזה תא, ובאיזה מצב. לשם כך מקובעים החלבונים לדי-אן-אי, ולאחר מכן הדי-אן-אי עובר פיענוח ("ריצוף") לצורך קביעת המיקום המדויק שבו נקשר החלבון לגנום. השיטה שפיתח ד"ר עמית משלבת אוטומציה מתקדמת ושיטות חישוביות, ומודדת במקביל כמות גדולה של חלבונים.
 
המדענים חשפו תאים מסוימים של המערכת החיסונית לחיידקים, ולאחר מכן עקבו אחר 50 חלבוני בקרה הידועים כחשובים לתגובה החיסונית, בארבע נקודות זמן שונות. כך עלה בידיהם לזהות את אתרי הקישור אליהם נקשרים חלבוני הבקרה, לקבוע אילו גנים הם מפעילים, באיזו רמה, ובאילו מנגנונים. בנוסף, הם גילו כי קיימת היררכיה בפעילותם של 50 החלבונים, וכי ניתן לסווג אותם לאחת משלוש רמות: הרמה הראשונה של גורמי בקרה היא הקובעת את זהותו הבסיסית של התא ואת מסלול ההתמיינות שלו. גורמים אלה מסוגלים לבדם לקבוע את תכונות התאים המרכיבים את רקמות השריר, את אלה היוצרים את מערכת העצבים, וכדומה. בעוד הרמה הראשונה של גורמי הבקרה יוצרת חלוקה גסה לזהויות בסיסיות של תאים, הרמה השנייה קובעת תת-זהויות, באמצעות ויסות עוצמת הביטוי של הגנים. כך נוצרים, לדוגמה, ההבדלים בין תאים שונים של מערכת החיסון, או בין תאי שריר חלק לבין תאי שריר משורטט. הרמה השלישית של הבקרה היא הספציפית ביותר, ומשפיעה על ביטויים של גנים מסוימים. ברמה זו נקבעת תגובת התאים לגורמים חיצוניים: פלישת חיידקים, איתות הורמונלי, רעב ועוד.
הבנת המבנה ההיררכי מאפשרת לחזות כיצד יתבטאו מחלות הנגרמות עקב פגמים בגורמי הבקרה. שיבושים בגורמי בקרה מהרמה השלישית עלולים לפגוע, לדוגמה, ביכולתו של הגוף להתמודד עם מחלות נגיפיות. שיבושים בגורמי הבקרה מהרמה הראשונה עשויים לגרום לוקמיה, משום שבמחלה זאת נפגעים מסלולי ההתמיינות של תאי הדם. בנוסף, בהבנה מעמיקה של תוכנית הבקרה טמון גם פוטנציאל בתחום הרפואה השיקומית, שכן היא מאפשרת לגרום להתמיינות מחודשת של תאים באמצעות גורמי הבקרה המתאימים. חולים הזקוקיםלהשתלת תאים מסוג מסוים יוכלו להשתמש בתאים שלהם-עצמם לאחר שימוינו מחדש, וכך להתגבר על הקושי שבמציאת תורם מתאים.
 
 
ד"ר עמית: "השיטה החדשה למיפוי תוכנית הבקרה הגנטית פותחת אפיקים חדשים למדידת תהליכים ביולוגיים ולהבנה עמוקה שלהם, וכך תסייע להבין את השיבושים המתרחשים במחלות שונות. דוגמה לכך היא מחלת הלוקמיה, אשר קשורה בגורמי בקרה כאלה. תהליכי מחלה זו נחקרים על-ידי בימים אלה, בשיתוף עם פרופ' שי יזרעאלי מהמרכז הרפואי בתל השומר". 
 

אישי

עידו עמית גדל בקיבוץ יזרעאל, וכבר מילדותו הסתקרן לדעת כיצד פועלות מכונות ביולוגיות, וכיצד אפשר לתקן ולשפר אותן. הסקרנות הזו הובילה אותו ללמוד מדעי החיים: את התואר הראשון והשני עשה באוניברסיטת בר-אילן, ואת התואר השלישי במכון ויצמן למדע, בהדרכתו של פרופ' יוסף ירדן, במחלקה לבקרה ביולוגית. לאחר מכן יצא למחקר בתר-דוקטוריאלי במכון Broad של המכון הטכנולוגי של מסצ'וסטס (MIT) ושל אוניברסיטת הרווארד. בשנת 2011 הצטרף לסגל המחלקה לאימונולוגיה במכון ויצמן למדע, שם הוא חוקר את מערכת החיסון מזווית גנומית ומערכתית.
 
עידו עמית מתגורר במכון עם אשתו דנה ועם שלושת ילדיו: עומרי בן 13, יונתן בן 9, ועלמה בת שנה. בזמנו הפנוי הוא רוכב על אופני כביש ושטח.
 
מימין: ד"ר רוני בלכר, ד"ר זהר ברנט יצחקי, חמוטל בורנשטין וד"ר עידו עמית. היררכיה
מדעי החיים
עברית

עמודים