הגנום השני

עברית
תצלום מיקרוסקופ אלקטרונים סורק של אוכלוסיות חד-תאיים על גבי תאי האפיתל במעי
 
אנחנו סבורים שגופנו מוכר לנו היטב, אך למעשה, הוא רוחש חיים סמויים, מסתוריים: אוכלוסיות עצומות של חיידקים, פטריות, נגיפים וטפילים שוכנים בו. חשיבותם של היצורים החד-תאיים האלה, שמספרם בגוף מוערך ב-1016 – פי מאה ממספר תאי הגוף – הולכת ונחשפת בשנים האחרונות, הן לצורך תפקודו היומיומי של הגוף הבריא, והן בקשר למחלות כמו סוכרת, השמנת יתר וסרטן. בעקבות גילויים אלה מתחוללת בשנים האחרונות מהפכה בגישה לאותם יצורים צנועים: לא עוד "נוסעים סמויים" בעלי השפעה מוגבלת על מערכת העיכול לבדה (או, לכל היותר, מחוללי זיהומים מפעם לפעם), אלא חלק בלתי נפרד מהייצור הרב-תאי המאחסן אותם. גישה זו, שזכתה לכינוי "סופר-אורגניזם", רואה בסך החומר הגנטי של אוכלוסיות החד-תאיים "גנום שני" של הגוף המאחסן, נוסף על ה"גנום הראשון" המוכר, ומכיל פי מאה עד אלף גנים.
 
ד"ר ערן אלינב, שהצטרף למחלקה לאימונולוגיה במכון לאחר שהשלים מסלול התמחות מלא כרופא פנימי, חוקר את מערכת היחסים המורכבת שבין אוכלוסיות החד-תאיים בגוף יונקים, בהם, כמובן, בני-אדם, לבין תאי הגוף המאחסן. בסדרת מאמרים שפרסם במסגרת מחקרו הבתר-דוקטוריאלי גילה "אמצעי תקשורת" בין שני סוגי התאים, וחשף את האופן בו משפיעות אוכלוסיות החד-תאיים על מחלות מהנפוצות ביותר במערב, ובהן סוכרת, סרטן, טרשת עורקים ומחלות מעי דלקתיות.
 
אוכלוסיות החד-תאיים ותאי היונק המארח אותם חיות בקרבה אינטימית במקומות שונים בגוף: על גבי העור, ברקמות ריריות כמו הפה והנשימה, ועוד. אולם המפגש הדרמטי ביותר ביניהם מתרחש במערכת העיכול. ריכוזי אוכלוסיות החד-תאיים שם הם מהצפופים ביותר על כדור-הארץ, ובכל זאת, במרחק שכבת תאים אחת – תאי האפיתל המדפנים את המעי – מצוי שטח סטרילי, נקי מחיידקים, שמהווה את תוך גופינו. במחקר שהתפרסם בכתב-העת Cell גילה ד"ר אלינב כי בשכבת תאים זו, המשמשת כקו ההגנה הראשון מפני פולשים לא רצויים, מצוי מעין "חיישן", המאפשר למערכת החיסונית של הגוף המאחסן לנטר את אוכלוסיית החיידקים. ה"חיישן" שגילה הוא אחד מקבוצת גורמים שהתגלו בשנים האחרונות, המכונים "אינפלמזומים" (Inflammasomes), אשר מהווים "אמצעי תקשורת" בין הגוף המאחסן לבין אוכלוסיות החיידקים. (הראשון בחיישנים אלה, השייך למשפחה אחרת, התגלה בשנת 1996, וזיכה את מגליו בפרס נובל לרפואה לשנת 2011). בניסויים שנעשו בעכברים הוכיח ד"ר אלינב את חשיבות של האינפלמזום שגילה באמצעות פגיעה מכוונת בתפקודו. בעקבות כך פיתחו העכברים מחלת מעי דלקתית.
 
במחקרי המשך הראה ד"ר אלינב כי אינפלמזום זה מעורב גם במחלות מטבוליות ובסרטן. במחקר הראשון, שהתפרסם בכתב-העת Nature, יצר עכברים נטולי אינפלמזום, במטרה להסביר את התפתחות מחלת הכבד שומני. מחלה זו – ממנה סובלים כ-30% מהאוכלוסיה בעולם המערבי – אינה גורמת במרבית המקרים לתסמינים קשים, אך אצל מיעוט מהלוקים בה היא עלולה להתפתח למחלה דלקתית חמורה, ולגרום לשחמת הכבד, לגידולים, לסיבוכים ואף למוות. מהו ה"מתג" המפעיל את מעבר המחלה לשלב ההרסני? ד"ר אלינב הראה כי הגורם לכך הוא שינוי בהרכב אוכלוסיות החד-תאיים במעיים, וכי שינויים אלה עשויים להשפיע גם על מחלות מטבוליות נוספות, כמו סוכרת, עודף כולסטרול, והשמנה קיצונית. במחקר נוסף, שהתפרסם בכתב-העת PNAS, הראה כי שינויים באוכלוסיית החיידקים מעורבים גם בהתפתחותם של תהליכים סרטניים.
מבנה האינפלמזום
במעבדתו החדשה במכון ויצמן למדע ממשיך ד"ר אלינב לחקור את יחסי הגומלין בין אוכלוסיות החד-תאיים לבין הגוף המאחסן, הן במודלים של עכברים והן בבני-אדם, לבחון את השפעתם על מחלות, ולחפש אפשרויות לטיפול רפואי. כדי להתמודד עם האתגרים המורכבים שמציג תחום המחקר הצעיר גייס לקבוצתו חוקרים מתחומים מגוונים: 
 
אימונולוגיה, מיקרוביולוגיה, מטבוליזם וביולוגיה חישובית, וייסד שיתופי פעולה עם קבוצות מחקר במכון וברחבי העולם. בנוסף, הוא מקיים שיתוף פעולה הדוק עם המרכז לרפואה מותאמת אישית במכון. "תחום המחקר הזה קשור מטבעו לרפואה מותאמת אישית, משום שהרכב אוכלוסיות החד-תאיים של כל אדם היא ייחודית לו ומושפעת מסך של גורמים סביבתיים, כמו תזונה, מיקום גיאוגרפי, חשיפה לעקה, ועוד. 'הגנום השני' יאפשר להגדיר ולחזות נטייה למחלות באופן מדויק, ויפתח פתח לטיפולים מותאמים אישית למחלות קשות כמו סוכרת, טרשת עורקים וסרטן".
 
 
 
מדענים ורופאים
 
מפגש שהתקיים באחרונה במכון הפגיש בין רופאים לבין מדענים ממכון ויצמן למדע, אשר חולקים תחום מחקר משותף – השמנה וסיבוכיה. במפגש העלו הרופאים שאלות וסוגיות בעלות עניין מחקרי בהן הם נתקלים בעבודתם היום-יומית, ואותן הם מעוניינים לבחון, כמו: מדוע מחלת הסוכרת נעלמת
לאחר ניתוח לקיצור קיבה? מדוע אנשים מגיבים באופן שונה לכמויות זהות של קלוריות? מה התפקיד שממלאת רקמת השומן במחלות מטבוליות? המדענים הציגו דרכים לחקור את השאלות שהועלו.
 
את המפגש – המתוכנן להיות ראשון בסדרה של מפגשים דומים – ארגנו ד"ר אילת ארז מהמחלקה לבקרה ביולוגית וד"ר ערן אלינב מהמחלקה לאימונולוגיה, במטרה ליצור קשרים ויחסי גומלין בין רופאים ומדענים סביב נושאים משותפים, בשאיפה שקשרים ראשוניים אלה יבשילו לכדי עבודה מחקרית משותפת. המארגנים מקווים להרחיב בהדרגה את מעגל המשתתפים, כך שיכלול גם רופאים ומדענים שכיום אינם מודעים לחשיבות הדיאלוג בין התחומים. בקרוב מתוכנן כנס בהיקף גדול יותר, אשר יעסוק במחלת מעי דלקתית (IBD) – מחלה נפוצה בקרב יהודים – בו צפויים להשתתף רופאים וחוקרים בתחום מהארץ ומהעולם.
 
מפגשי המדענים והרופאים מהווים חוליה אחת בתוכנית כוללת שמטרתה לגשר בין מדעני מכון ויצמן למדע לבין רופאים, תוכנית הזוכה לעידוד ולתמיכה של הדיקנים בפקולטות למדעי החיים. רוח גבית נוספת לתוכנית מספק המרכז לרפואה מותאמת אישית שמוקם בימים אלה במכון שיוצר הזדמנות ונגישות להוציא את המחקרים אל הפועל.
 
המיפגשים הם חלק מתוכנית רב שלבית לגישור בין רופאים קלינאים לחוקרי המכון. "למכון ויצמן אין פקולטה לרפואה, ולכן עלינו למצוא דרכים לשלב סטודנטים לרפואה ומתמחים צעירים ברפואה כבר בשנים הראשונות ללימודיהם", אומרת ד"ר ארז. "לצורך כך יש ליצור תשתית שתעודד רופאים להגיע ולבצע מחקרים במכון, ואשר תעודד את המדענים במכון לצרף רופאים למעבדותיהם". לצורך כך הם יוזמים, בין היתר, תוכנית מלגות לסטודנטים ולרופאים שיבצעו מחקרים במכון.
 
ד"ר ארז וד"ר אלינב אומרים כי הכנסת רופאים למעבדות המחקר נושאת ערך מוסף. "דרך המחשבה של הרופא שונה מהותית משל המדען. במקרים רבים הוא מסתכל בעיקר על הפיסיולוגיה ועל מנגנוני היווצרות המחלות באופן מערכתי, ופחות על תחומי העניין של המדען, שמתמקד יותר במולקולה או בתא", אומר ד"ר אלינב. "שילוב הגישה ההוליסטית עם דרך ההסתכלות הממוקדת של מדען פותחת נתיבי מחקר משולבים חדשים, בעיקר כשמדובר במחלות  נפוצות שהתפתחותן נובעת  מגורמים מרובים, כמו סרטן, השמנה, טרשת עורקים ומחלות דלקתיות".
 
 
 
ד"ר ערן אלינב וד"ר אילת ארז

אישי

ערן אלינב למד רפואה באוניברסיטה העברית בירושלים, "מקצוע שמשלב יכולות אינטלקטואליות ואנושיות", לדבריו, והתמחה ברפואה פנימית בבית החולים "הדסה" בהר הצופים. במקביל לכך החל להתעניין ולעסוק במחקר, ועם סיום ההתמחות החליט להעמיק את ידיעותיו ויכולותיו בתחום זה. את התואר השלישי, בהנחייתו של פרופ' זליג אשחר במכון ויצמן למדע, עשה במקביל לעבודתו כרופא במכון למחלות דרכי העיכול במרכז הרפואי תל-אביב על-שם סוראסקי, ולאחר מכן יצא למחקר בתר-דוקטוריאלי במעבדתו של האימונולוג פרופ' ריצ'רד פלאוול בבית-הספר לרפואה של אוניברסיטת ייל. בשנת 2012 הצטרף למחלקה לאימונולוגיה במכון ויצמן למדע.

ערן נשוי להילה, רופאה בכירה, מנהלת המרכז לרפואת איידס בבית החולים "הדסה". לזוג תאומים בני 13, שירה ועמרי, וילדה בת 8, ענבל. את זמנו הפנוי הוא מקדיש לספורט ימי, לרכיבה על אופניים ולטיולים.
 
 
תצלום מיקרוסקופ אלקטרונים סורק של אוכלוסיות חד-תאיים על גבי תאי האפיתל במעי
מדעי החיים
עברית

מסלול כפול

עברית
 
ד"ר איילת ארז
בזמן מחקרה הבתר-דוקטוריאלי של ד"ר איילת ארז, ב"ביילור קולג'" לרפואה, הגיע לבית-החולים ילד במצב קשה עקב לחץ דם גבוה, שלא הגיב לטיפול תרופתי. הילד סבל ממחלה גנטית הנגרמת מחסר באנזים האחראי לייצור חומצת האמינו ארגינין. אולם הקשר בין החסר באנזים, הקרויASL, לבין תסמיני המחלה נותר בגדר תעלומה, והרופאים היו חסרי אונים. מה שהתרחש בהמשך מהווה דוגמה טובה לכוח של הדו-שיח בין מדע לרפואה: ד"ר ארז, שעברה מסלול הכשרה כפול, הן כרופאת ילדים והן כמדענית בתחום הגנטיקה של הסרטן, הצליחה ליצור מודל של המחלה בעכברים. כך גילתה כי האנזים ממלא תפקיד משמעותי נוסף, שהיה בלתי ידוע עד אז: הוא מעורב בייצור חנקן חמצני (NO) – "שליח ביולוגי" הממלא תפקיד במיגוון תהליכים פיסיולוגיים, ביניהם הרחבת כלי הדם ופעילות מערכת העצבים. בהמשך הוכיחה כי חסר באנזים זה מוביל לירידה בייצור החנקן החמצני בגוף, ובעקבות כך נגרמים חלק התסמינים האופייניים למחלה ממנה סבל הילד. הדרך משולחן המעבדה למיטת החולה הייתה קצרה: החולה טופל באמצעות תוסף מזון פשוט המכיל NO, אשר הוריד מיידית את לחץ הדם שלו לערכים תקינים (שנשמרו מאז בטווח הנורמה – כבר מעל שלוש שנים). בטווח הארוך יותר חל גם שיפור ביכולותיו הקוגניטיביות. על מחקר זה קיבלה פרס מטעם בית-הספר לרפואה של הרווארד. "השילוב בין הקליניקה למחקר הוא שהביא להצלחה והקנה לי אישית סיפוק גדול – כרופאה, כמדענית וכאם", היא אומרת.
 
שורשי מחקר החנקן החמצני מרחיקים עד שנת 1846, אז ייצר לראשונה הכימאי האיטלקי את חומר הנפץ ניטרוגליצרין. 100 שנים מאוחר יותר גילו פריד מוראד, לואיס איגנארו ורוברט פורצ'גוט כי ניתן לפרק את הניטרוגליצרין למולקולות NO, וכי חומר זה מרחיב את כלי הדם בגוף, וזכו על תגליתם בפרס נובל לרפואה לשנת 1998. מאז מצטברות העדויות לתפקיד החשוב שממלאת המולקולה בכלי הדם ובמערכת העצבים, אולם מנגנוני הפעילות שלה ואופני הבקרה עליה אינם ידועים. המחקר בתחום זה נתקל בקשיים, בין היתר, משום שבגוף קיימים שלושה אנזימים המייצרים חנקן חמצני. ניסיונות להשפיע על רמת ה-NO באמצעות מניפולציות גנטיות בשלושה אנזימים אלה, במטרה ליצור מודלים של מחלות, לא היו חד משמעיים.
 
ד"ר ארז מתמודדת עם הקשיים האלה באמצעות התמקדות בשלב מוקדם יותר במסלול המטבולי של החנקן החמצני בגוף, שלב עליו אחראי האנזים ASL אותו חקרה ב"ביילור קולג'". ASL מייצר את חומצת האמינו ארגינין – חומר הגלם בו משתמשים שלושת האנזימים המייצרים ממנו NO. בנוסף, כפי שגילתה ד"ר ארז, ASL הוא מרכיב הכרחי בצבר החלבונים שאחראי לייצור ה-NO. תכונות אלה הופכות אותו לגורם בקרה עליון, השולט ברמות ה-NO בגוף.
 
במעבדתה במחלקה לבקרה ביולוגית במכון מתכננת ד"ר ארז, בין היתר, להעמיק בחקר האנזים ASL ובגלגולים המטבוליים של ארגינין וחנקן חמצני, וזאת במטרה להבין טוב יותר את גורמים למחלות מערכתיות הנגרמות משיבושים במסלולים מטבוליים אלה, ובהן מחלות ניווניות של מערכת העצבים, חוסר תיפקוד של הכליות וסרטן, ולנסות לתרום לפיתוח דרכים חדשות לטיפול במחלות אלה.
 
במקביל לעבודתה במכון ויצמן למדע תחל ד"ר ארז לעבוד חצי יום בשבוע כגנטיקאית ילדים בבית-החולים על-שם שיבא בתל השומר, שם תטפל במשפחות עם ילדים החולים בסרטן שמקורו גנטי. עבודתה שם מתקשרת לסוג נוסף של שינויים מטבוליים שהיא מתכננת לחקור – אלה שמתחוללים בתא הבריא בזמן שהוא הופך לתא סרטני. היא מקווה ששתי הגישות – הקלינית והמחקרית – יחזקו זו את זו, כך שגם הרפואה וגם המדע יצאו נשכרים. בהמשך ישיר לתפיסה זו, החלה, ביחד עם ד"ר ערן אלינב, בקיום מפגשי רופאים-חוקרים במכון. "נקודת המוצא שלי כרופאה-חוקרת היא האדם ולכן חשובה לי רלבנטיות השאלה המחקרית לחולים; בסופו של דבר המדע מעוניין, מעבר לסיפוק הסקרנות, לעזור לרפא מחלות".
 

אישי

איילת ארז נולדה בחיפה, השלימה לימודי רפואה בטכניון, והתמחתה ברפואת ילדים בבית-החולים על-שם שיבא בתל השומר. את עבודת הדוקטורט בתחום הגנטיקה של הסרטן באוניברסיטת תל-אביב עשתה במקביל לעבודה במרפאת ילדים. לאחר מכן חיפשה תת-התמחות בגנטיקה קלינית שמשלבת מחקר בתר-דוקטוריאלי, ומצאה את מבוקשה בביילור קולג' ביוסטון, טקסס. בשנת 2012 הצטרפה לסגל המחלקה לבקרה ביולוגית במכון.

איילת ארז, בעלה הווטרינר ושתי בנותיהם מתגוררים במושב בני ציון.
 
 
מדעי החיים
עברית

בין ריגול לעיכול

עברית
לא על הלחם לבדו יחיה האדם. כדי לעכל את הלחם, וכן את שאר חומרי המזון שאנו צורכים, נעזר גופנו בחיידקים החיים במעיים. מספרם עצום: מדובר במיליארדי חיידקים, שמשקלם הכולל בגוף האדם מגיע לשני קילוגרמים כמעט. רובם ידידותיים, וכאמור, אפילו חיוניים לתיפקוד התקין של מערכת העיכול ושל מערכות נוספות בגוף. אך מדי פעם משתרבבים ביניהם אויבי האנושות – חיידקים גורמי מחלות, כגון סלמונלה.
 
ברוב המקרים יודעת המערכת החיסונית לזהות את החיידקים המסוכנים ולחסל אותם עוד לפני שהם גורמים מחלה, כך שאנחנו אפילו לא יודעים שנחשפנו לסכנה. אך קיימת כאן תעלומה: כיצד מבדילה המערכת החיסונית בין חיידקים טובים לחיידקים רעים? כלומר, כיצד היא מזהה את הסכנה? הרי תאי המערכת החיסונית טמונים בתוך רקמות הגוף, בעוד החיידקים שוהים בחלל המעי. דבר נוסף המקשה על הזיהוי הוא, שבמצב רגיל יש כמות זעירה של הגורמים המסוכנים ביחס למאסת החיידקים במעיים.
 
 
המעי הדק של עכבר חי תחת מיקרוסקופ דו-פוטוני
קבוצת מדענים ממכון ויצמן למדע, בראשות ד"ר גיא שחר מהמחלקה לאימונולוגיה, שפכה באחרונה אור על התעלומה. כפי שדווח בכתב העת המדעי Immunity, הראו המדענים כי המערכת החיסונית שולחת "מרגלים" לפני השטח של דפנות המעי – תאים חיסוניים הקרויים תאים דנדריטיים, אשר חוטפים את החיידקים המסוכנים ומדווחים עליהם לשאר המערכת החיסונית - וזו יוצאת לפעול לחיסולם. את המחקר ביצעה תלמידת המחקר ד"ר ז'וליה פרשה, יחד עם עידן קורן, עידן מילוא וד"ר אירינה גורביץ' ממעבדתו של ד"ר שחר, וד"ר קי-ווק-קים וד"ר אהוד זיגמונד ממעבדתו של פרופ' סטפן יונג, ובשיתוף עם מדענים מבית הספר לרפואה מאונט סייני שבניו-יורק: ד"ר גלאוסיה פורטדו וד"ר סרג'יו לירה.
 
כדי לענות על שאלות המחקר, יצרו המדענים מערכת חדשנית בה ניתן לעקוב בזמן אמת אחרי תאים חיסוניים באמצעות מיקרוסקופ דו-פוטוני במעי של עכבר חי. התברר, שברגע שחיידקי הסלמונלה נצמדים לתאי האפיתל, המדפנים את פני השטח של המעי הדק, מאותתים תאים אלה למערכת החיסונית, ותוך כחצי שעה מופיעים על הדפנות תאים דנדריטיים, ה"מרגלים" של המערכת. בקטעי סרטים, שנוצרו באמצעות צפייה במיקרוסקופ, אפשר לראות בבירור כיצד ממהרים מרגלים אלה להשתחל אל תוך שכבת התאים העליונה בדופן המעי, מגיעים לפני השטח, ושולחים את השלוחות שלהם –ה"דנדריטים", שעל שמם הם קרויים – כדי ללכוד את החיידקים.
 
כיצד הם יודעים להגיב דווקא לסלמונלה, ולא למיליוני החיידקים ה"טובים" הנמצאים בסביבה? המדענים סבורים, כי להבדיל מסלמונלה, החיידקים המועילים כנראה אינם נצמדים לדפנות ואינם פוגעים בהן.
 
לאחר שבלעו את החיידק, ממהרים התאים המרגלים לדווח על כך למערכת החיסונית. הם מפעילים קולטנים המובילים אותם בחזרה לתוך רקמת המעי, ומשם, דרך כלי הלימפה, אל קשרי הלימפה. שם הם מציגים פפטידים של הסלמונלה – במילים אחרות, את "חלקי גופו" של החיידק – לתאי T של המערכת החיסונית, אשר מפעילים מנגנונים לחיסול הסלמונלה ולמניעת הזיהום.
 
מחקר זה עשוי לעזור בעתיד לפתח טיפולים נגד מחלת המעי הרגיז, המאופיינת בהתקפים דלקתיים. תאים דנדריטים מעורבים בהצתת התקפים אלה, כנראה עקב תגובת יתר לזיהום, ולכן הבנה טובה יותר של מנגנון הפעולה שלהם במעי יכולה לסייע למנוע את פעילותם המזיקה.
 
בנוסף, ממצאי המחקר החדש עשויים לתרום לפיתוח חיסונים הניתנים דרך הפה, כלומר באמצעות גלולות. מאמצים רבים מושקעים בכל העולם בפיתוח חיסונים מסוג זה, כי יש להם יתרונות רבים: למשל, קל יותר לשכנע אנשים לקחת גלולה מאשר לקבל זריקה. החיסון מורכב מחיידקים מוחלשים, אך כדי שיהיה יעיל, צריך להחליש את החיידק בצורה כזאת שלא יגרום מחלה, אבל בכל זאת יפעיל את המערכת החיסונית. לכן, חשוב להבין איך חיידקים מתקשרים עם המערכת החיסונית במעי, ובזה בדיוק עסק המחקר החדש. 
 
 

אישי

השבועיים שז'וליה פרשה בילתה בארץ בשנת 2005 במסגרת פרויקט "תגלית" שינו את חייה: היא החליטה לעלות ארצה. כאשר עברה לגור בישראל כשנתיים מאוחר יותר, רצתה להמשיך בלימודי האימונולוגיה שהחלה בברזיל, ארץ מולדתה.
 
אז גילתה כי ד"ר גיא שחר, שאת עבודתו הכירה היטב, בדיוק מקים מעבדה חדשה במכון ויצמן. בהיותה עדיין סטודנטית לתואר שני במכון הלאומי לסרטן של ברזיל שבריו דה ז'ניירו, הציגה בסמינר את מאמרו של ד"ר שחר, שהתפרסם אז בכתב-העת Nature Immunology. היא בחרה להציגו, מפני שהמאמר עסק באחד הנושאים החמים ביותר באימונולוגיה, תאים דנדריטיים, ובעבודה המחקרית נעשה שימוש בכלי מחקר מתקדם ביותר: מיקרוסקופ דו-פוטוני. ז'וליה יצרה קשר עם ד"ר שחר, והתקבלה ללימודי תואר שלישי במכון ויצמן. "התרגשתי מאוד לבוא למכון. שמעתי עליו כל כך הרבה בברזיל, ונדהמתי מיופיו של הקמפוס".

חמש השנים שבילתה במכון היו פוריות לא רק במדע. בזמן הזה היא הכירה את ארז שיינין, צבר, והתחתנה איתו. לאחר שסיימה את עבודת הדוקטורט, עליה קיבלה את פרס הדיקן של מדרשת פיינברג, התקבלה ז'וליה ללימודים בתר-דוקטוריאליים בבית-הספר לרפואה של הרווארד. היא מתכננת לחקור את הקשר בין השמנת יתר לבין המערכת החיסונית, דבר אשר עשוי להסביר את התפתחותן של מחלות מטבוליות כמו סוכרת.
 

תאים דנדריטיים שולחים את השלוחות שלהם (חצים אדומים) בין תאי אפיתל סמוכים (כחול), המדפנים את פני השטח של המעי הדק
 
תאים דנדריטיים שולחים את השלוחות שלהם בין תאי אפיתל סמוכים, המדפנים את פני השטח של המעי הדק
מדעי החיים
עברית

זכות וטו

עברית
 
מימין: נגה אור-גבע, ד"ר יקי אדלשטיין ופרופ' יאיר רייזנר. סבלנות חיסונית
הסובלנות משתלמת. כך, למשל, לו יכולנו לשכנע את המערכת החיסונית להיות סובלנית כלפי רקמות זרות במקום לדחות אותן ללא רחמים, ניתן היה לטפל במיגוון מחלות דם באמצעות השתלת לשד עצם. בעזרת סובלנות חיסונית אפשר היה לבצע השתלות כאלה גם בבני-אדם שכעת מוגדרים כחלשים מכדי לקבל אותן. בנוסף, סובלנות מסוג זה עשויה להקל רבות על חולים בהם מושתלים כליות, כבד ואיברים אחרים.
 
צוות חוקרים, בראשות מדעני מכון ויצמן למדע, הצליח באחרונה ליצור רמה מסוימת של סובלנות חיסונית תוך שימוש בתאים חיסוניים טבעיים המכונים "תאי וטו". תאים אלה מפעילים כוח וטו כדי להגן על עצמם: כאשר הם מותקפים על-ידי התאים של המושתל, הם יוצאים להתקפה מקדימה ומשמידים את התוקפים.
 
ראש קבוצת המחקר, פרופ' יאיר רייזנר מהמחלקה לאימונולוגיה במכון ויצמן למדע, חוקר תאי וטו זה כעשור, במיוחד את תאי ה-T החיסוניים מסוג +CD8. לתאים אלה יש יכולת הווטו הגבוהה ביותר, אך הם עלולים לגרום לסיבוך הקרוי מחלת השתל נגד המושתל, בה תוקף השתל את גופו של המושתל. הקבוצה של פרופ' רייזנר הצליחה למצוא דרך לעקוף בעיה זו באמצעות תאי וטו +CD8 מתונים יותר. במחקר החדש, אשר פורסם בכתב-העת המדעי Blood, מדווחים פרופ' רייזנר ועמיתיו על כך שהצליחו להכין את הקרקע לשימוש בתאי וטו בבני-אדם. במאמר המערכת מבשר העיתון, שהמחקר גילה את התנאים "בהם ניתן יהיה ליישם לבסוף את ההבטחה של תאי וטו בתרפיית תאים".
 
ואכן, במחקר גילו המדענים את המיקום המדויק בו מבצעים תאי הווטו את הפעילות ההגנתית שלהם: בקשרי הלימפה. המדענים גילו גם את מנגנון פעילות התאים. מתברר, כי הם מפעילים את זכות הווטו שלהם ברגע שתאי ה-T של המושתל, אשר סורקים את הגוף באופן שוטף בחיפוש אחרי פולשים זרים, מזהים את התאים המושתלים החדשים ומתחברים אליהם. אז בדיוק יוצאים תאי הווטו לפעולת המנע שלהם: הם משחררים רעלים זמינים והורגים את תוקפיהם – אשר זקוקים לזמן רב יותר כדי להכין את הרעלים שלהם עצמם. פרטים אלה התגלו במהלך מחקר שהתבצע בשיתוף עם מעבדתו של ד"ר גיא שחר מאותה מחלקה, אשר נעשה באמצעות מיקרוסקופ דו-פוטוני חדשני, המאפשר לעקוב אחרי תאים חיסוניים בודדים בגוף עכבר חי בזמן אמת.
 
בנוסף גילו המדענים כיצד לוודא כי תאי וטו אכן מגיעים ליעדם: לפני ההשתלה יש לגדל אותם בתרבית בעזרת חומר ביולוגי בשם אינטרלויקין-15, המשמר את הקולטנים אשר מובילים את התאים לקשרי הלימפה.
 
במחקר הנוכחי, תאי הווטו אכן השמידו בהצלחה את תאי ה-T של המושתל, האחראיים במידה רבה לדחיית השתל. כתוצאה מכך, עכברים לבנים קיבלו ב"סובלנות" שתל עור מעכבר שחור. בדרך כלל, כדי לבצע השתלת עור מסוג זה נדרש דיכוי קיצוני של המערכת החיסונית של המושתל באמצעות תרופות והקרנות, כדי למנוע דחייה. הודות לסובלנות החיסונית שהוקנתה על-ידי תאי הווטו, העכברים הלבנים לא דחו את הטלאים השחורים, למרות שהמערכת החיסונית שלהם דוכאה באופן חלקי בלבד. דרוש כמובן מחקר נוסף כדי לקבוע האם גישה זו תהיה יעילה בבני-אדם באותה מידה כמו בעכברים.
 
חלק רב וחשוב במחקר זה, שנעשה במעבדתו של פרופ' רייזנר, תרמו תלמיד המחקר (דאז) ד"ר ערן אופיר ותלמידת המחקר נגה אור-גבה. ד"ר אופיר וד"ר יקי אדלשטיין (כחלק מעבודת הדוקטורט שלו) תרמו במשותף למחקר קודם במעבדתו של פרופ' רייזנר, שהתפרסם בכתב-העת Blood בשנת 2010, בו פיתחו המדענים את עקרונות השימוש בתאי וטו בעכברים במערכת מלאכותית יותר, המדמה את דחיית שתל לשד העצם.
 
תאים חיסוניים מסוג T (ירוק), התוקפים את רקמת התורם, נצמדים (חצים כחולים) לתאי וטו (אדום) של התורם. התקשרות זו גורמת לחיסולם על-ידי תאי הווטו. צולם במיקרוסקופ דו-פוטוני
נכון לעכשיו מתבצעות השתלות לשד העצם אך ורק לצורך ריפוי מחלות קטלניות, משום שההשתלות עצמן מהוות סכנת חיים. הסכנה הגדולה ביותר היא הדבקה בזיהומים, כתוצאה מדיכוי המערכת החיסונית המתבצע כהכנה להשתלה. אך אם הדיכוי יהיה חלקי בלבד, כפי שנעשה במחקר הנוכחי, אפשר יהיה לבצע השתלות גם במחלות לא קטלניות, כמו תלסמיה ואנמיה חרמשית. כמו כן, אפשר יהיה לבצע השתלות בחולים שכיום אינם יכולים לקבל טיפול זה, מפני שהם חלשים מכדי לעמוד בדיכוי מאסיבי של המערכת החיסונית – כמו חולים קשישים בלוקמיה או בלימפומה. יתר על כן, הצלחת החוקרים להשתיל רקמת עור זרה מלמדת, כי תאי וטו עשויים ליצור סובלנות גם כלפי השתלת כליות או איברים אחרים, דבר שימנע את הצורך בדיכוי מתמשך של המערכת החיסונית של המושתל.
  
 
 
 
 
מימין: נגה אור-גבע, ד"ר יקי אדלשטיין ופרופ' יאיר רייזנר. סבלנות חיסונית
מדעי החיים
עברית

המפתח

עברית

ממצאים חדשים עשויים לקדם שימוש רפואי בנגיפים

נגיף ערמומי הקרוי VSV מעורר את תמיהתם של מדענים זה זמן רב. מאחר שהוא אלוף בחדירה לתאים, משתמשים בו בתרפיה גנטית, ובעתיד, ייתכן שניתן יהיה לפתח באמצעותו שיטה לריפוי סרטן. אך למרות שחוקרים רפואיים עושים בו שימוש נרחב זה למעלה מ-30 שנה, נותר מנגנון הכניסה שלו לתאים בגדר תעלומה. מדעני מכון ויצמן פתרו כעת את החידה, כפי שדווח בכתב-העת של האגודה הלאומית האמריקאית למדעים (PNAS). 
מימין: שרה ברק, ד"ר דנית פינקלשטיין בקר, פרופ' מנחם רובינשטיין וד"ר דניאלה נוביק. תרפיה גנטית
 
נגיף ה-VSV נוח במיוחד לצורך מחקר וטיפול בחולים, מפני שהוא גורם למחלה בחיות משק, אך לעיתים נדירות פוגע בבני-אדם: הוא אמנם יכול לחדור בהצלחה רבה לתאים של בני אדם, אך בכל זאת אינו מזיק להם. משום כך, משתמשים בו באופן שגרתי בתרפיה גנטית, כדי להחדיר גנים לתאים. בנוסף, אולי ניתן יהיה להשתמש בנגיף זה לצורך ריפוי סרטן, מפני שהוא הורג תאים סרטניים באופן בררני.
 
לפני כ-20 שנה גילה פרופ' מנחם רובינשטיין, מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן למדע, כי תאים שטופלו בחלבון האנטי-ויראלי אינטרפרון מפרישים חלבון מסיס, שהוא זהה לחלקו החוץ-תאי של הקולטן ל-LDL, "הכולסטרול הרע". הוא הניח, שהנגיף נכנס לתאים באמצעות התקשרות לקולטנים ל-LDL המצויים על פני השטח של התאים. אך בניסויים עם תאים חסרי קולטן ל-LDL התברר, שהנגיף בכל זאת מצליח להיכנס לתוכם.
 
במחקר החדש מצאה קבוצת חוקרים ממעבדתו של פרופ' רובינשטיין, ובראשם תלמידת המחקר דנית פינקלשטיין, ביחד עם ד"ר אריאל ורמן, ד"ר דניאלה נוביק ושרה ברק, כי ה-VSV אכן מתגנב לתאים דרך הקולטן ל-LDL. הנגיף מצליח לעשות זאת באמצעות מולקולות המצויות על פני השטח שלו, המחקות את LDL. מולקולות אלה משמשות כמין "מפתח גנבים", אשר פותח את "מנעול" הקולטן על פני השטח של התא.
 
אך כיצד נכנס הנגיף לתאים חסרי הקולטן ל-LDL? המדענים בדקו את ההשערה, כי נגיף ה-VSV נכנס לתא דרך מספר קולטנים; כלומר, לא רק דרך הקולטן ל-LDL, אלא גם דרך קולטנים נוספים שהמבנה שלהם דומה לשלו, והם שייכים לאותה משפחה, הקרויה משפחת קולטני ה-LDL. כדי לבחון אפשרות זו, הם ערכו ניסויים עם חלבון הנקרא RAP, אשר חוסם את כל הקולטנים במשפחת ה-LDL (אך משום מה אינו חוסם את הקולטן ל-LDL עצמו).
 
ואכן, כאשר הם טיפלו בתאים חסרי הקולטן ל-LDL בחלבון RAP, הנגיף כבר לא היה מסוגל לחדור לתוכם. במילים אחרות, הניסויים אישרו את ההשערה: VSV אכן נכנס לתאים בעיקר דרך הקולטן ל-LDL, אך גם דרך קולטנים אחרים ממשפחת ה-LDL.
 
הבנה חדשה זו עשויה להיות חשובה לפיתוח שיטות ריפוי לסרטן המבוססות על נגיף ה-VSV. תאי סרטן המעי הגס הם בעלי קולטני LDL רבים במיוחד, כך שהנגיף עשוי להרוג אותם באופן בררני.
 
בנוסף, ממצאי המחקר עשויים לשפר את התרפיה הגנטית: הגדלת מספר הקולטנים ל-LDL על פני השטח של תאי המטרה תקל על כניסת הנגיף הנושא את הגן הרצוי. ייתכן שניתן יהיה להשיג זאת באמצעות תרופות נגד כולסטרול מסוג הסטטינים, אשר פועלות באמצעות הגדלת מספר הקולטנים ל-LDL על פני השטח של התאים.   
מימין: שרה ברק, ד"ר דנית פינקלשטיין בקר, פרופ' מנחם רובינשטיין וד"ר דניאלה נוביק. תרפיה גנטית
מדעי החיים
עברית

שריר הלב

עברית
 
 
מימין: איתמר הראל ופרופ' אלדד צחור. רשת גנטית
בערך אחד מכל 4,000 תינוקות לוקה בתסמונת די-ג'ורג' (DiGeorge syndrome), תסמונת מולדת אשר גורמת לשורה של תופעות חריגות, בעיקר בפנים ובלב. התסמונת נגרמת בדרך כלל כתוצאה מחסר בפיסה קטנה מכרומוזום 22, אולם באופן מוזר, קיימת שונות גדולה בסימפטומים ובמידת החומרה שלהם בקרב הסובלים ממנה. הפגמים בפנים, לדוגמה, יכולים להתבטא בשפה שסועה, בקשיי אכילה, או בחולשה קלה של השרירים הסמוכים לפה. הפגמים בלב עשויים לכלול עיוותים במחיצה המפרידה בין החדרים, או מיקום לא תקין של אבי העורקים. פרופ' אלדד צחור, ותלמיד המחקר איתמר הראל, מהמחלקה לבקרה ביולוגית במכון ויצמן למדע, חשפו באחרונה פרטים חדשים על הרשת הגנטית המורכבת שעומדת בבסיס ההתפתחותי של התסמונת.
 
פרופ' צחור חוקר את הקשר ההתפתחותי בין שרירי הפנים והלב. הוא גילה, כי בשלב מסוים של ההתפתחות העוברית המוקדמת אפשר לזהות אוכלוסיית תאים מוגדרת שממנה מתפתחים התאים אשר יבנו חלקים מהלב, וכן תאים שיתנו מוצא לשרירי הפנים. תאי אב משותפים אלה ממוקמים במזודרם – רקמה עוברית מוקדמת שממנה מתפתחים הלב, השרירים, הדם והשלד. "אפשר לומר, שקבוצת התאים המיוחדת שגילינו לומדת ביחד בכיתה א', ועם סיומה עולים התאים לכיתות נפרדות ולמסלולי לימוד שונים", אומר פרופ' צחור.
 
מה הם הגנים החיוניים להתפתחות התקינה של הלב ושרירי הפנים? האם יותר מגן אחד מעורב בתהליך, ואם כן, כיצד מתחלקת העבודה בין הגנים השונים? הראל ופרופ' צחור התמקדו בגורמי השיעתוק: חלבונים אשר נקשרים לדי-אן-אי, וכך מווסתים את השלב הראשון בייצור חלבון: שיעתוק הדי-אן-אי למולקולת אר-אן-אי. בסריקה ראשונית של גורמי השיעתוק הפעילים בתאי מזודרם צעירים (כלומר, "בכיתה א") התגלו חלבונים, שידוע כי הם קשורים להתפתחות של תאים אלה, וכן גורם שיעתוק נוסף הקרוי Lhx2. ידוע, כי גורם שיעתוק זה מעורב בתהליכי התפתחות אחרים, כמו התפתחות העיניים, תאי הדם וזקיקי השיער, אך הוא מעולם לא זוהה כמי שמעורב בהתפתחות הלב ושרירי הפנים.
 
בהמשך בחנו המדענים את השפעתם של גורמי השיעתוק על תהליך התפתחות העובר. הם יצרו עכברים מהונדסים גנטית, שבכל אחד מהם נמחק הגן האחראי לאחד מגורמי השיעתוק אשר נמצאו בשלב הקודם. בעכברים אחרים הוצאו מכלל פעולה זוגות של גורמי שיעתוק. בעכברים בהם נמחק גן יחיד הבחינו המדענים בעיוותים שונים בלב ובשרירי הפנים – בחלקם עדינים ובחלקם חמורים יותר – אשר מזכירים את תסמונת די-ג'ורג'. אולם בעכברים בהם נמחקו שני גנים, לא הצליחו התאים "לעלות לכתה ב'", כך שמבנים שונים בפנים ובלב כלל לא נוצרו.
 
בשילוב הממצאים האלה עם גישות מחקר נוספות, יצרו המדענים מודל המתאר את יחסי הגומלין בין גורמי השיעתוק השונים. המודל מציע, כי פעולתם של גורמי שיעתוק יחידים משמעותית פחות מהפעילות המשותפת של הרשת הכוללת. נראה, כי חלק מגורמיהרשת מבקרים זה את פעילותו של זה, באמצעים ישירים או עקיפים – דרך גורמי שיעתוק אחרים. פרופ' צחור סבור, כי כתוצאה מכך, לפחות עבור חלק מגורמי השיעתוק, במקרה של "התרשלות" או פגיעה בתפקידם, אפשר להעביר את המשימה לגורמי שיעתוק אחרים – כך שפעילותה של הרשת כולה היא יציבה יחסית. "גם אם אחד הגורמים חסר, הפגיעה בפעילות הרשת תהיה קטנה יחסית", הוא אומר. מאחר שהרשת מעורבת בבנייה וגם בכיוונון העדין של מבנים בלב ובפנים, עלולה פעילות לא תקינה של אחד מגורמי השיעתוק לגרום לעודף – או לחוסר – בגנים אותם הוא מווסת, ובכך להוציא מאיזון את המנגנון כולו. דבר זה יכול לגרום למומים מולדים בלב – קבוצת המומים הנפוצה ביותר בהתפתחות העוברית.
איגור מיטוראג'. קנטאור, 1994. צילום: ג'ייסון לופי
 
בנוסף לגילוי יחסי הגומלין המכוונים את התפתחות הלב והפנים, עשויים הממצאים, שהתפרסמו באחרונה בכתב- העת של האגודה הלאומית למדעים של ארה"ב (PNAS), לסייע גם במחקר רפואי, משום שהם תורמים להבנת הקשר בין פגמים שונים בלב ובפנים, המאפיינים את הסובלים מתסמונת די-ג'ורג'. לדוגמה, במקרים מסוימים עשויים עיוותים קלים בשרירי הפנים להיות קשורים לפגמים חמורים יותר בלב. הבנה טובה יותר של הקשר בין התופעות האלה עשויה להיות בעלת יישומים רפואיים.
 
איתמר הראל מציין, שהתמונה עדיין אינה ברורה במלואה. לדוגמה, לאנשים מעטים מקרב הסובלים מתסמונת די-ג'ורג' אין כל פגם כרומוזומלי. עובדה זו מובילה מדענים להאמין, כי בהתפתחות התסמונת בבני-אדם מעורבים גנים נוספים, שאינם מצויים על כרומוזום 22. גם המודל המבוסס על המחקר בעכברים תומך באפשרות זו. באחרונה יצא לדרך פרויקט רחב-היקף, המיועד לזיהוי גנים נוספים בגנום האנושי כולו. במסגרתו משווים מדענים את הגנום של אנשים בריאים עם זה של אנשים אשר סובלים מתסמונת די-ג'ורג' אך כרומוזום 22 שלהם תקין, במטרה לזהות גורמים גנטיים נוספים אשר עשויים להיות מעורבים בתסמונת.
 
 
 
מימין: איתמר הראל ופרופ' אלדד צחור. רשת גנטית
מדעי החיים
עברית

לחץ חברתי

עברית
חינוך קלוקל של הדור הצעיר הוא תופעה (לעיתים אמיתית, לעיתים מדומה), שאנו מכירים מימי סוקרטס, דרך "דור האספרסו", ועד לימינו אלה. כשמדובר בבני-אדם, עומדות לרשותנו דרכי פעולה רבות בעניין זה: החל בשיחות סלון נרגנות, ועד לפיתוח תוכניות חינוך חדשות ומרחיקות לכת. אבל כשמדובר בתאים, התופעה עלולה לפגוע בבריאות: תאים חיסוניים שלא חונכו כראוי עלולים לגרום מחלות דלקתיות של המעי.
מימין: ד"ר אהוד זיגמונד, פרופ' סטפן יונג וד"ר חן ורול. מערכת דינמית
 
המעיים שלנו מכילים כמות עצומה של חיידקים – גם כאלה השוהים בהם דרך קבע ועוזרים לעיכול, וגם כאלה הנכנסים אליהם עם האוכל והשתייה. שימור האיזון במערכת דינמית כל כך דורש תחזוקה מתמדת. בתהליך זה ממלאים תפקיד מרכזי תאים חיסוניים הקרויים מקרופאגים, משמע "אכלנים גדולים", העוזרים לנקות פסולת ולשמור על בריאות הרקמות. המקרופאגים נוצרים מתאים צעירים, מונוציטים, אשר מגיעים ממחזור הדם ומתיישבים ברירית של המעי.
 
מדעני מכון ויצמן למדע, ושותפיהם למחקר, גילו שבמשך כעשרה ימים שרויים המונוציטים החדשים ב"סדרת חינוך" – שמעבירים כנראה אותות מולקולריים בתוך הרירית – ובמהלכה הם לומדים לבטא אותם הגנים כמו התאים החיסוניים הוותיקים יותר. בתום "סדרת החינוך" מתחילים תאים אלה לתרום את תרומתם לתחזוקה הולמת של הרירית.
 
אך אם הרירית כבר נגועה בדלקת, למשל כתוצאה מזיהום חיידקי, אותם מונוציטים צעירים מתנהגים אחרת לגמרי – כמו בני נוער הנתונים בקלות ללחץ חברתי, שבהגיעם לסביבה בעייתית הופכים בעצמם לעבריינים. הם אינם עוברים את "סדרת החינוך" הדרושה, כך שתבנית הביטוי של הגנים שלהם אינה מתאימה למטרתה. כתוצאה מכך, במקום לתחזק את המעיים, מתחילים תאים אלה לתרום לדלקת ולהחמיר אותה עוד יותר.
 
התנהגות פרועה זו של תאיםחיסוניים עשויה להסביר מה קורה בזמן החמרה במחלות מעי דלקתיות. אפילו נזק קטן לרירית המעי, אשר נגרם על-ידי חיידקים או מזון, ובאדם בריא מתוקן מיד, מוביל לדלקת מתמשכת. וברגע שהתחילה הדלקת, המונוציטים החדשים, המתנהגים כמו עבריינים צעירים, מסרבים "להתחנך", ומגבירים את הדלקת במקום לרפא אותה.
 
ביטוי הגנים של תאים חיסוניים במעי הגס (משמאל): מונוציטים לפני הגעתם למעי הגס, תאים "עבריינים" שאינם מתחנכים, תאים חיסוניים לאחר סדרת חינוך, תאים חיסוניים ותיקים
את המחקר ביצעו פרופ' סטפן יונג, הרופא ותלמיד המחקר ד"ר אהוד זיגמונד, ד"ר חן ורול מהמרכז הרפואי תל אביב על-שם סוראסקי, ג'וליה פרשה פינטו וד"ר גיא שחר מהמחלקה לאימונולוגיה במכון ויצמן למדע, וד"ר גילגי פרידלנדר מהיחידה לשירותים ביולוגיים במכון, בשיתוף עם מדעניםמהאוניברסיטה העברית בירושלים, ועם מדענים מארה"ב, מגרמניה ומצרפת.
 
ממצאי המחקר, שבוצע בעכברים טרנסגניים שפיתח פרופ' יונג, פורסמו באחרונה בכתב-העת המדעי Immunity. במאמר זה מצביעים המדענים על דרכים חדשות לטיפול במחלות מעי דלקתיות. במסגרת גישה אחת מפסיקים זמנית את הגעתם של המונוציטים הצעירים למעיים ברגע שמתחילה דלקת חדשה, כדי למנוע את החמרתה. במחקרם בעכברים הראו פרופ' יונג ושותפיו למחקר, שנוגדנים הבולמים את אספקתם של מונוציטים חדשים למעי הגס אכן יוצרים הקלה בדלקת.
 
אך לטווח הארוך, כמו בתחומים רבים בחיים, טמונה ההבטחה הגדולה לעתיד דווקא בחינוך. כאשר יפענחו המדענים בפרטי פרטים את תהליך "חינוך" המונוציטים ברירית המעיים, אולי ניתן יהיה לוודא ש"חינוך" זה מתבצע כראוי, כך שהמונוציטים הצעירים "יתנהגו יפה" ויתרמו לבריאות ולא לחולי. 
 
 
 
מימין: ד"ר אהוד זיגמונד, פרופ' סטפן יונג וד"ר חן ורול. מערכת דינמית
מדעי החיים
עברית

שערי התקווה

עברית
המוח שלנו מוגן היטב, וטוב שכך. מרבית החלבונים המצויים בשפע במחזור הדם, כגון הנוגדנים וחלבון הדם אלבומין, מנועים מלחדור אל תוך המוח, כי הם עלולים לשבש את פעילותו. החדירה מתאפשרת רק לגלוקוז ולחומרי מזון נחוצים נוספים.
מימין: איציק קופר, פרופ' מתי פרידקין ופרופ' יורם שכטר. מחסומים
השמירה המדוקדקת על המוח מתבצעת באמצעות מערכת משוכללת, הקרויה מחסום הדם-מוח. מדובר במחסום שהוא גם פיסי – התאים בדפנות כלי הדם צמודים זה לזה, וגם כימי - הדפנות דוחות את החומרים המסוכנים באמצעות תגובה כימית. אשר לחומרים המזינים, הם נכנסים למוח דרך "שערים פיסיולוגיים": אלה הם שינויים פיסיים וכימיים בדפנות, המאפשרים את החדירה.
בעוד שנחיצותו של המחסום אינה מוטלת בספק, נוכחותו מהווה בעיה חמורה בטיפול במחלות קשות של המוח. כך, למשל, מרבית התרופות המשמשות לטיפול בסרטן הן חסרות אונים לחלוטין כנגד סרטן המוח, מפני שאינן מסוגלות לעבור את המחסום. כדי להתגבר על המכשול, מנסים המדענים "להבריח" את התרופות למוח באמצעות הצמדה כימית של התרופה לאחד החלבונים הבודדים החודרים דרך השערים הפיסיולוגיים. אך משום מיעוט השערים האלו, ניתן להחדיר בשיטה זו למוח כמויות זעירות בלבד של תרופה, שאינן מספיקות כדי להתגבר על הסרטן.
 
 
כפי שקורה לעיתים, פתרון עשוי לבוא מכיוון בלתי-צפוי לחלוטין - חקר נגיף ה-HIV הגורם לאיידס. HIV הוא אלוף החדירה: הוא נכנס בקלות לתוך תאי יונקים, במיוחד לתאים מסוג T של מערכת החיסון, ומסוגל אפילו לנדוד מתא אחד לשני. יתר על כן, בשנת 1996 התברר, שהנגיף חוצה גם את מחסום הדם-מוח, וחודר למערכת העצבים המרכזית, כלומר המוח וחוט השדרה. הייתה זו תגלית מפתיעה, מאחר ששני הקולטנים אשר עוזרים לנגיף לחדור לתאי T כלל אינם מצויים על תאי הרירית של המחסום. לבסוף נמצא, כי הנגיף מייצר "פותחן" עבור המחסום: חלבון הקרוי HIV-1-TAT, המכיל רצפים לא שגרתיים של חומצות אמינו בשניים מאזוריו. נמצא גם, שהחלבון לבדו, כשהוא מבודד מהנגיף, מסוגל לפתוח את המחסום.
 
יכולות אלה של החלבון משכו את תשומת לבם של חוקרי מכון ויצמן למדע. פרופ' יורם שכטר מהמחלקה לכימיה ביולוגית, פרופ' מתתיהו פרידקין מהמחלקה לכימיה אורגנית בפקולטה לכימיה, וד"ר איציק קופר מהמחלקה לנוירוביולוגיה, החליטו לבדוק את ההשערה, שאפשר לפתוח את מחסום הדם-מוח באמצעות פפטידים קצרים הבנויים מרצף חומצות אמינו אשר מבוסס על חלבון ה-HIV-1-TAT.
 
מחסום הדם-מוח. צילום: Ben Brahim Mohammed via Wikimedia Commons
כדי לבצע את הבדיקה, הסתמכו המדענים על המערכת הניסיונית שפותחה במעבדתו של פרופ' ויויאן טייכברג במחלקה לנוירוביולוגיה. מערכת זו, הבנויה מתאים שמקורם ברירית של מוח חזיר, מייצגת היטב את מחסום הדם-מוח באדם. יציבות המחסום נמדדת באמצעות קביעת ההתנגדות החשמלית של שכבת התאים במבחנה. כאשר יורדת היציבות, ניתן לכמת את חדירות השכבה בעזרת חלבונים המסומנים באטומים רדיואקטיביים.
 
הודות למערכת זו מצאו החוקרים, כי הפפטידים המלאכותיים אכן ערערו את יציבותו של מחסום הדם-מוח במידה המאפשרת חדירה מרובה של תרכובות שונות, כולל חלבונים גדולים המשמשים כתרופות נגד סרטן. כפי שדווח בכתב-העת Journal of Biological Chemistry, החדירה התרחשה בכמויות המספיקות לטיפול יעיל במחלות מוח קשות. כעת נבדקת השיטה בחולדות, בשיתוף פעולה עם פרופ' יוסף ירדן מהמחלקה לבקרה ביולוגית, ופרופ' יעל מרדור מהמרכז הרפואי על-שם חיים שיבא בתל השומר.
 
כמובן, פריצת מחסום הדם-מוח אינה רצויה בבני אדם בריאים, אך בחולי סרטן היא עשויה להיות הרע במיעוטו. למעשה, ידוע כי קיימות מחלות הגורמות לפתיחה של המחסום, עובדה המעידה כי ערעור המחסום לפרק זמן קצר אינו מסכן חיים. לכן, השיטה החדשה שפותחהבמכון ויצמן למדע בהחלט באה בחשבון לצורך טיפולים בגידולים ממאירים במוח ובמחלות נוירולוגיות אחרות. 
 
 
 
מימין: איציק קופר, פרופ' מתי פרידקין ופרופ' יורם שכטר. מחסומים
מדעי החיים
עברית

שומר הראש

עברית
בעמקי לשד העצם חבויים תאים מיוחדים במינם. אלה הם תאי גזע של מערכת הדם, שבעת הצורך מסוגלים להתרבות ולהפוך למיליארדי תאי דם. בזכותם מצליח הגוף להתמודד, לדוגמה, עם הצורך המיידי בתאים חיסוניים בעת דלקת, או בכדוריות דם אדומות נוספות בעת טיפוס לגבהים. למרות שמדובר במצבי חירום דוחקים, אסור להזניח את החשיבה לטווח הרחוק: יש לשמור תמיד על מאגר של תאי גזע לא ממוינים, שיוכלו לתת מענה לאתגרים עתידיים. צוות מדענים, בראשותו של פרופ' צבי לפידות ממכון ויצמן למדע, גילה באחרונה "שומרי ראש" לא מוכרים, אשר מגינים בדרך ייחודית על אוכלוסיית תאי הגזע מפני התמיינות יתר. במאמר שהתפרסם באחרונה בכתב-העת המדעי Nature Immunology הם חושפים קבוצת תאים נדירה ולא ידועה בלשד העצם, ואת המנגנון שבאמצעותו היא מצליחה לשמור על תאי הגזע "צעירים לנצח".
פרופ' צבי לפידות. אתגרים עתידיים

תאי הגזע שבלשד העצם עטופים בתאים אשר יוצרים עבורם סביבה נוחה ומגינה, ומכוונים את התפתחותם באמצעות חומרים כימיים שונים – אלה הם התאים המזנכימליים. צוות המדענים, שכלל את החוקרת הבתר-דוקטוריאלית מקבוצתו של פרופ' לפידות, ד"ר איה לודין, את פרופ' סטפן יונג מהמחלקה לאימונולוגיה וחברי קבוצתו, וכן את זיו פורת מהיחידה לשירותים ביולוגיים, גילה כי מלבד התאים התומכים המוכרים, מצויה בלשד העצם גם תת-אוכלוסייה נדירה של תאים ממשפחת המקרופאג'ים. המקרופאג'ים מוכרים כ"בולעי החיידקים" של המערכת החיסון. המחקר הנוכחי מגלה, כי יש מקרופאג'ים מיוחדים בלשד העצמות שלהם תפקיד נוסף: כל מקרופאג' שכזה "מחבק" תא גזע הנמצא תחת אחריותו, ומונע ממנו להתמיין.

 

מקרופאג' (באדום) מחבק תא גזע (בסגול) ומייצר פרוסטגלנדינים (PGE2), אשר נקלטים על-ידי תא הגזע ומפעילים שרשרת של אירועים ביוכימיים. בנוסף, הפרוסטגלנדינים מגבירים את ההפרשה של חומר מעכב (בתכלת) מתאים מזנכימליים בלשד העצם (בירוק), ואת ביטוי הקולטנים לחומר זה (בצהוב) על תא הגזע.

בדיקה מעמיקה גילתה בפרטי פרטים את מנגנון השמירה על תאי הגזע. מתברר, כי המקרופאג'ים מפרישים חומרים הקרויים פרוסטגלנדינים, אשר נקלטים על-ידי תאי הגזע. שם, באמצעות שרשרת של אירועים ביוכימיים, הם מעכבים את התמיינותם של תאי הגזע ומשמרים את תכונותיהם הצעירות. במקביל לכך מפעילים הפרוסטגלנדינים מנגנון נוסף, באמצעות עידוד הפרשתו של חומר מעכב מהתאים המזנכימליים, והגדלת מספר הקולטנים לחומר זה על תאי גזע. כך הם מבטיחים ומשמרים את המצב הצעיר של התא. ידוע, כי תאים שאינם מתחלקים אינם ניזוקים בזמן טיפול כימותרפי. המחקר מספק הסבר נוסף לתופעה: מתברר, כי המקרופאג'ים שורדים את הטיפול הכימותרפי ואף מגבירים את הפרשת הפרוסטגלנדינים, וכך מתהדקת השמירה על תאי הגזע.

בעת דלקת, מוגברת פעילותם של המקרופאג'ים – כדי להבטיח מלחמה יעילה בחיידקים. במקביל לכך מוגברת גם הפעילות של המקרופאג'ים "שומרי הראש" שבלשד העצם, כדי לוודא שלמרות החלוקה וההתמיינות המוגברת של תאי הגזע, חלק מהם יישמרו תמיד במצבם הצעיר.

איור מציג תא גזע חבוק על-ידי מקרופאג' (בירוק) לצד חתך רוחב בכלי דם

מחקרים קודמים של פרופ' לפידות גילו, כי מתן פרוסטגלנדינים משפר את כמותם ואת איכותם של תאי גזע. התגלית אומצה ונבחנת על-ידי רופאים: תאי גזע מחבל הטבור (שמספרם נמוך, ולכן יש צורך להגביר את יעילותם בהשתלות בחולים בוגרים), המושתלים בחולי סרטן דם, עוברים טיפול מקדים בפרוסטגלנדינים, שמשפר את יכולת קליטתם בגוף. "המחקר הנוכחי רומז על אפשרות לשפר עוד יותר את התמיכה בתאי הגזע שבלשד העצם באמצעות הקשר בין תאי מערכת החיסון (מקרופאג'ים) לתאי הגזע", אומר פרופ' לפידות. "הבנת מנגנוני התמיכה בתאים אלה עשויה לשפר את סיכויי ההשתלה, במיוחד כשמדובר בהשתלת תאים מחבל הטבור".

 

פרוסטגלנדינים שומרים על תאי הגזע צעירים באמצעות הגברת הביטוי של חומר מעכב מתאים מזנכימליים בלשד העצם. החלבון הצבוע בירוק (משמאל) הוא סמן לתאים מזנכימליים. החומר המעכב צבוע באדום (במרכז). מימין: צביעה משולבת של שני החומרים. ניתן לראות כי טיפול בפרוסטגלנדינים (בשורה התחתונה) מגביר את ביטוי החומר המעכב

 
 
 
 
 
איור מציג תא גזע חבוק על-ידי מקרופאג' (בירוק) לצד חתך רוחב בכלי דם
מדעי החיים
עברית

דיאלוג בחשיכה

עברית
חסימות והצרות של כלי דם הן גורם ראשון במעלה למחלות נפוצות כמו יתר לחץ דם, התקפי לב ושבץ, המהוות גורם מרכזי לתמותה בעולם המערבי. צברים של שומן "מתיישבים" על דפנות העורקים, מצמצמים את זרימת הדם בהם, ובכך מונעים אספקת חמצן ומזון. הטיפול המקובל כיום לסתימות ב"צנרת" הוא פתיחה של ה"סתימה" באמצעות תרופות או תומכן (סטנט), או החלפה של ה"צינור" באמצעות ניתוח. במעבדה של ד"ר קרינה יניב במכון ויצמן למדע נוקטים גישה אחרת, כדי לנסות למנוע את הסתימה מראש.
מימין: ד"ר קרינה יניב, גיא מלקינסון, ענבל אברהם-דוידי, משה גרינשפן, לירון גיבס בר, עודד מייזלס ויונה אלי. דו-שיח
 
רמות גבוהות של LDL (משמאל) מגדילות את כמות הקולטן המדומה לגורם הגדילה VEGF, וכך פוגעות בצמיחה ובחיוניות של כלי הדם. רמות נמוכות של LDL (מימין) מקטינות את כמות הקולטן המדומה, וכך תורמות לצמיחה של כלי דם
כדי לעשות זאת, יש להבין במדויק כיצד נוצרות החסימות. בניגוד לצינור במטבח הביתי, אין מדובר בהצטברות פאסיבית של שומנים על דפנותיו. כלי הדם – כפי שגילתה ד"ר יניב – מסוגלים לחוש בשומנים המצויים בזרם הדם, ואף להגיב ולשנות את התנהגותם בהתאם לכמותם ולסוגם. למעשה, התהליך בו נוצרים גושי שומן על דפנות כלי הדם מתקיים תוך כדי דו-שיח בין תאי האנדותל, שמדפנים את כלי הדם, לבין צברי השומן. כתוצאה מדו-שיח זה, מאפשרים תאי האנדותל לצברי השומן לחצות את השכבה הפנימית של ה"צינור", ולהתמקם בנוחות בצדה החיצוני – שם נוצר גוש שומן שלוחץ על הדפנות וגורם להצרתן, וכך מוביל להתפתחות מחלות כלי דם.
 
במחקר שהתפרסם בכתב-העת המדעי Nature Medicine חשף צוות מדענים, בראשות ד"ר יניב מהמחלקה לבקרה ביולוגית, כיצד מושפעים תאי האנדותל מרמת השומנים שבדם. כדי שיוכלו להינשא בזרם הדם, ארוזים  השומנים במעין חלקיקים, אשר מכילים גם מולקולות חלבון ש"מחזיקות" אותם, ובהמשך מאפשרות את כניסתם לתאי הגוף. חלקיקים אלו, הקרויים Lipoproteins (חלבוני-שומן), נושאים גם כולסטרול, ומחולקים לשני סוגים עיקריים: LDL("כולסטרול רע"), ו-HDL ("כולסטרול טוב"). המחקר הנוכחי התמקד בחלקיקי LDL. בחלקיקים אלה כמות השומנים גדולה ביחס לכמות החלבון, והם ידועים כגורם סיכון מדרגה ראשונה להתפתחות מחלות כלי דם. "הרפואה מתייחסת רק לרכיבים השומניים שב-LDL, אך המחקר שלנו מראה, כי דווקא החלבון שמצוי בחלקיק ממלא תפקיד מכריע בדו-שיח עם תאי האנדותל", אומרת ד"ר יניב.
 
בשלב הראשון של המחקר, שנעשה בעוברים של דגי זברה, גילו החוקרים מוטציה הגורמת לייצור עודף של כלי דם – כמעט כפול מבדגים רגילים. התברר, כי הגן שנפגע אחראי לאריזה ולהפרשה של חלקיקי ה-LDL: הוא מחבר מולקולות שומן לחלבון נשא הקרוי ApoB, ומשגר את החלקיק המוכן לזרם הדם. כאשר הגן נפגע, הדגים אינם מייצרים "כולסטרול רע". מוטציה דומה קיימת גם בבני אדם. אנשים אלה אינם מייצרים LDL, ואינם סובלים ממחלות לב הקשורות לעודף שומנים בדם – כמו טרשת עורקים.
 

תצלום מיקרוסקופי של כלי דם בעוברי דג זברה. בדג המכיל המוטציה (בתמונה התחתונה) נוצרת צמיחה מוגברת של כלי דם, לעומת עובר דג רגיל (בתמונה העליונה)

כיצד בדיוק משפיע החוסר ב-LDL על תאי האנדותל שבכלי הדם? המדענים גילו, כי ירידה ברמת ה"כולסטרול הרע" מובילה לחלוקה מוגברת של תאי אנדותל, ואילו עלייה ברמת ה-LDL גורמת לעיכוב ביכולת שלהם להתחלק, לנדוד וליצור כלי דם חדשים. בדיקה מעמיקה חשפה, כי ה-LDL משפיע על תאי האנדותל באמצעות התערבות ישירה במנגנון מרכזי האחראי לחלוקתם – זה המופעל על-ידי גורם הגדילה VEGF. תאי האנדותל מכילים שני סוגי קולטנים לגורם הגדילה: קולטן "רגיל", שבתגובה לקשירת גורם הגדילה מוביל לחלוקה של התא, וקולטן "מדומה", אשר מתחרה עם הקולטן ה"רגיל" על הקישור לגורם הגדילה, אך קשירתו לגורם הגדילה אינה מלווה בתגובה, והוא משמש לבקרה ולוויסות. מתברר, כי רמה גבוהה של LDL גורמת לעלייה ברמת הקולטן המדומה, וכך מובילה לעצירת החלוקה של תאי האנדותל. לעומת זאת, רמות נמוכות של LDL גורמות לחלוקה מוגברת של תאי אנדותל, וליצירת כלי דם חדשים.
 
ממצאי המחקר מראים, כי החלבון ApoB, המשמש מרכיב ב"כולסטרול הרע", מהווה גורם מתווך מרכזי בהשפעת חלבוני השומן על תאי האנדותל, ובכך מוביל למחלות הקשורות בחסימת כלי דם. הבנת המנגנון שבו גורמים ApoB ו-LDL לפגיעה בתאי אנדותל תאפשר, אולי, בעתיד, להתערב בתהליך זה, ובכך לאפשר יצירת כלי דם שיעקפו את החסימות המסוכנות.

תצלום מיקרוסקופי של כלי דם בעובר דג זברה

 

 
 
מימין: ד"ר קרינה יניב, גיא מלקינסון, ענבל אברהם-דוידי, משה גרינשפן, לירון גיבס בר, עודד מייזלס ויונה אלי. דו-שיח
מדעי החיים
עברית

עמודים