ללכת בעקבות האף

עברית
 
רחרוח - שאיפות ונשיפות עדינות דרך האף - מאפשר לאנשים משותקים להתגבר על מגבלות תנועה שונות, לכתוב ולנווט כסא גלגלים. המערכת שפיתחו פרופ' נועם סובל, מהנדסי האלקטרוניקה ד"ר אנטון פלוטקין ואהרון וייסברוד, ותלמידת המחקר לי סלע מהמחלקה לנוירוביולוגיה במכון ויצמן למדע, ביחד עם פרופ' נחום סורוקר מבית החולים לוינשטיין, מזהה שינויים בלחץ האוויר בחלל האף, ומתרגמת אותם לאותות חשמליים. בדיקה של המכשיר במתנדבים בריאים ומשותקים הראתה, כי השליטה בו מהירה ביותר, וכי הוא מאפשר להניע כסא גלגלים במסלול מורכב, ולשחק משחק מחשב במהירות ובדיוק דומים לאלה המושגים באמצעות עכבר מחשב או ג'ויסטיק. פרופ' סובל: "מרגש להיווכח שאנשים פגועים קשה, אשר סובלים מ'תסמונת כליאה'  - כלומר אנשים שתפקודם הקוגניטיבי תקין אך הם 'כלואים בתוך גופם' עקב שיתוק מלא - יכולים, באמצעות המערכת החדשה, לתקשר עם בני משפחותיהם, לענות על שאלות, ואף ליזום תקשורת עם הסביבה. הנכים שהשתמשו במכשיר כתבו מסרים מרגשים לבני המשפחה שלהם, ושיתפו אותם לראשונה במחשבות ובתחושות שלהם". ארבע מערכות כתיבה באמצעות רחרוח נמסרו לשימושם של ארבעה חולים שהשתתפו בבדיקתן. בימים אלה בוחנת חברת "ידע מחקר ופיתוח" - המקדמת יישומים תעשייתיים על בסיס המצאותיהם של מדעני מכון ויצמן למדע - אפשרויות למיסחור ולהפצה של הטכנולוגיה.

פעולת הרחרוח היא יכולת מוטורית מדויקת, הנשלטת, בין היתר, על-ידי מיקומו של החיך הרך - מחיצה גמישה שתנועתה מנתבת את מעבר האוויר דרך הפה (בשאיפה) או דרך האף (ברחרוח). השליטה על החיך הרך נעשית על-ידי מספר עצבים המגיעים ישירות מהמוח (מבלי לצאת מחלל הגולגולת). עובדה זו הובילה את צוות המדענים, בראשות פרופ' סובל, לשער כי היכולת לרחרח, כלומר לשלוט בתנועת החיך הרך, נשמרת גם במקרים של פגיעה עצבית חמורה, הגורמת שיתוק. בדיקה באמצעות דימות מגנטי תפקודי (fMRI) חיזקה את השערתם, כשהראתה כי השליטה בתנועת החיך הרך נעשית במספר רב של אזורי מוח. הם גם גילו, כי האזורים השולטים בתנועת החיך הרך חופפים במידה רבה אזורי מוח הקשורים בשפה. המדענים קיוו, כי הקשר הטבעי הזה יאפשר שימוש אינטואיטיבי במכשיר הרחרוח ליצירת תקשורת, ויתרום למהירות השימוש בו.

כדי לבדוק זאת, יצרו המדענים מכשיר אשר מודד את השינויים בלחץ האוויר בחלל האף (באמצעות חישן לא פולשני המותקן בפתח האף), ומתרגם אותם לאותות חשמליים. בשביל חולים מונשמים יוצרה גרסה סבילה (פסיבית) של המכשיר, המזרימה אוויר לתוך חלל האף. במקרה זה, על המשתמש במכשיר ללמוד להניע את החיך הרך - יכולת המושגת על-ידי כ-75% מהאוכלוסייה.  בדיקה ראשונית של המכשיר, בעזרת מתנדבים בריאים ששיחקו באמצעותו במשחק מחשב, הראתה כי יעילות מנגנון הרחרוח דומה לזו של יד השולטת בעכבר מחשב או בג'ויסטיק. החלפת משחק המחשב בתוכנה לכתיבת טקסט איפשרה למתנדבים לכתוב בקצב של כתשע אותיות בדקה. בשלב הבא, שנעשה בשיתוף עם פרופ' נחום סורוקר מבית-חולים לווינשטיין, השתתפו חולים הסובלים משיתוק בארבע הגפיים ומ"תסמונת כליאה" (locked-in syndrome). אחת החולות, שהייתה במצב כליאה במשך שבעה חודשים בעקבות שבץ, למדה להפעיל את המכשיר בתוך מספר ימים, והעבירה מסר ראשון לבני משפחתה. חולה אחר, שהיה כלוא במשך 18 שנים בעקבות תאונת דרכים, כתב לחוקרים כי המכשיר החדש נוח יותר ופשוט יותר מזה המבוסס על מצמוצי עיניים. עשרה חולים נוספים, הסובלים משיתוק בארבע הגפיים, הצליחו לכתוב ולהפעיל מחשב באמצעות רחרוח.

בנוסף להיותו אמצעי תקשורת יעיל, מהווה הממשק החדש גם אמצעי תחבורה. המדענים יצרו "בקר תנועה" המבוסס על "קוד רחרוחים" פשוט, בו שני רחרוחים פנימה (שתי שאיפות דרך האף) מסמנים "קדימה", שני רחרוחים החוצה מסמנים "אחורה",  רחרוח החוצה ואחריו פנימה מסמנים "שמאלה", ורחרוח פנימה ואחריו החוצה מסמנים "ימינה", וחיברו אותו לכסא גלגלים חשמלי. חולה הסובל משיתוק מהצוואר ומטה הצליח לנווט את הכסא לאורך מסלול מורכב - הכולל מספר פניות חדות - לאחר 15 דקות אימון, וברמת דיוק דומה לזו שהשיג אדם בריא.

"שפת הרחרוח" - המבוססת על כיוון (פנימה-החוצה), עוצמה ומשך משתנים - יוצרת רבגוניות שמאפשרת קביעת קודים מורכבים אשר יגבירו את הבטיחות, את הדיוק, ואת טווח הפעולה של המכשירים המופעלים באמצעותה. ייצורה של המערכת החדשה זול, וניתן ללמוד להפעיל אותה במהירות ובפשטות יחסית לממשקי מוח-מכונה אחרים. פרופ' סובל סבור, כי הפיתוח החדש נושא תקווה לא רק לאנשים משותקים, וכי הוא ייכנס לשימוש במיגוון תחומים נוספים, כמעין "יד שלישית" שתשרת רופאים, מנתחים, טייסים וכדומה.
 
מימין (עומדים): לי סלע, אהרון וייסברוד, ד"ר אנטון פלוטקין; (יושבים): ד"ר ליאור חביב, פרופ' נועם סובל, רוני כהנא ויערה ישורון. חופש תנועה
מימין (עומדים): לי סלע, אהרון וייסברוד, ד"ר אנטון פלוטקין; (יושבים): ד"ר ליאור חביב, פרופ' נועם סובל, רוני כהנא ויערה ישורון. חופש תנועה
מדעי החיים
עברית

החלמה מהירה

עברית
רופ' יאיר רייזנר. בלימת התקיפה
 
מדעני מכון ויצמן למדע עוסקים זה כעשור בפיתוח שיטה חלוצית להשתלת לשד עצם מתורם לא-תואם, לשם טיפול בחולי סרטן. עם זאת, ההשתלה מחלישה את המערכת החיסונית של החולה, ומחייבת תקופת התאוששות ממושכת אשר במהלכה החולה חשוף לזיהומים ולמחלות. כעת פיתחו מדענים מאוניברסיטת פרוג'יה באיטליה, וממכון ויצמן למדע, שיטה המאפשרת לקצר במידה ניכרת את תקופת ההתאוששות, ולהשיב למערכת החיסונית את פעילותה התקינה. השיטה שפיתחו, וממצאי ניסוי קליני שערכו בחולים, הוצגו באחרונה בכנס השנתי של החברה האמריקאית להמטולוגיה, שהתקיים בניו אורלינס, ארה"ב.
 
השתלות לשד עצם משמשות כבר שנים רבות כטיפול שגרתי בלוקמיה, אולם ברוב המקרים, הצלחת ההשתלה תלויה בהתאמה מלאה בין התורם והחולה. במשך יותר מעשור פיתח פרופ' יאיר רייזנר, מהמחלקה לאימונולוגיה במכון ויצמן למדע, שיטה חלוצית להשתלת תאי גזע מלשד העצם, ללא התאמה מלאה בין התורם למקבל. לאחר שהשיטה נמצאה יעילה בעכברים, חבר פרופ' רייזנר לפרופ' מסימו מרטלי, ראש האגף להמטולוגיה ואימונולוגיה קלינית באוניברסיטת פרוג'יה באיטליה. בניסויים קליניים שבהם השתתפו יותר מ-300 חולים התגלה, כי שיעורי ההחלמה של חולים שעברו השתלה של לשד עצם מתורם לא-תואם (קרוב משפחה) דומים לאלה המתקבלים בהשתלה מתורמים בעלי התאמה מלאה, שנבחרו ממאגרים בין-לאומיים של תורמים.
 
כדי להתגבר על נטיית הגוף לדחות את התאים הזרים, מנוקה לשד העצם הלא-תואם מתאים חיסוניים מסוימים הקרויים תאי T, ותאי הגזע מוחדרים במנות גדולות במיוחד ("מגה-מנות"), המסוגלות להתגבר על המערכת החיסונית של החולה. סילוק תאי ה-Tמלשד העצם של התורם מצמצם את הסיכון להתקפה של תאי Tמושתלים על רקמות הגוף המארח. עם זאת, זמן ההתאוששות של המערכת החיסונית של החולה לאחר השתלות כאלה הוא ארוך ביותר, ובמהלכו החולה חשוף לסכנת הידבקות במחלות זיהומיות קשות. הרופאים המבצעים את ההשתלה מתמודדים עם החלטה לא פשוטה: האם לסלק את תאי ה-Tמלשד העצם של התורם ולחשוף את החולה לזיהומים, או להשאיר אותם - ולהסתכן בכך שיתקיפו את גוף המושתל.
 
פרופ' מסימו מרטלי ופרופ' רייזנר מצאו דרך לזרז את שיקום המערכת החיסונית בחולים שעברו השתלת לשד עצם מתורם לא-תואם, שנוקה מתאי T. בניסוי קליני לבדיקת השיטה נמצא, כי ב-25 מתוך 26 חולי לוקמיה ולימפומה שקיבלו "מגה-מנות" של תאי גזע מתורמים לא תואמים (קרובי משפחה), המערכת החיסונית התאוששה במהירות, ושמרה על תיפקוד טוב גם לאחר מספר חודשים.
 
השיטה שפיתחו המדענים מבוססת על ממצאים שהתקבלו בניסויים בעכברים, אשר תוארו בשנים האחרונות על-ידי קבוצות מחקר שונות ברחבי העולם, שלפיהם סוג מסוים של תאי T- תאי Tמווסתים (T regs) - אינם שותפים לתקיפת הגוף המארח, אלא להיפך, מסייעים למנוע התקפות כאלה. בנוסף, תאי T regsממלאים תפקיד בבקרת תגובות חיסוניות אחרות - בין היתר, במניעת פעילות של המערכת החיסונית כנגד הגוף עצמו (המובילה להתפתחות מחלות אוטו-אימוניות).
 
המדענים בודדו תאי T regsמדם התורם, והחדירו אותם דרך הווריד לחולי לוקמיה שעברו טיפולי כימותרפיה וקרינה. שלושה ימים לאחר מכן הושתלו בחולים תאי הגזע של התורמים הלא-תואמים, יחד עם סוג אחר של תאי T- אלה שעשויים לזרז את שיקום המערכת החיסונית אך עלולים גם לתקוף במקביל את הגוף המאכסן. בחולים שעברו את ההליך הזה נראה שיפור מהיר ומתמשך בפעילות החיסונית. מרביתם לא חשו בסימפטומים של מחלות הנגרמות מתקיפת הגוף המארח, על אף שקיבלו מנות גדולות של התאים המעורבים במחלות אלה.
 
קודם ליישום הטיפול החדש ברחבי העולם יש להמשיך במעקב אחר החולים, ולבצע ניסויים קליניים נוספים. עם זאת, התוצאות הראשוניות מראות כי תאי T regsעשויים לשמש בעתיד כתוספת חשובה להשתלת "מגה-מנות" של תאי גזע, שישפרו את שיעורי ההחלמה של מקבלי לשד עצם מתורמים לא-תואמים. 
מדעי החיים
עברית

כמו לוליין על חבל

עברית

מימין: ד"ר אלכסנדרה ולון-אברהארד, ד"ר חן ורול ופרופ' סטפן יונג. תאי-אב

הבדל דק מאוד מפריד, לעיתים, בין בריאות לבין חולי. כך, לדוגמא, תאי המערכת החיסונית הפועלים בדרכי העיכול צריכים לשמור על "אדישות" (סבילות) כלפי חומרים זרים בלתי-מזיקים שמקורם במזון, וכן כלפי מיליארדי חיידקים לא מזיקים המאכלסים את המעיים וממלאים תפקיד חיוני בתהליך העיכול. בה בעת, עליהם לשמור על ערנות כך שיוכלו להגיב במהירות כנגד חיידקים מזיקים וגורמי מחלות אחרים. הפרת שיווי המשקל העדין הזה עלולה לגרום מחלות דלקתיות כרוניות, כמו מחלת קרוהן או קוליטיס (דלקת המעי הגס).

כיצד מתמרנת המערכת החיסונית על החבל הדק הזה? שאלה זו נבדקה במחקר של פרופ' סטפן יונג עם תלמידת המחקר טגסט אייצ'ק ותלמידי המחקר (דאז) ד"ר חן ורול, וד"ר אלכסנדרה ולון-אברהארד, והחוקר ד"ר גיא שחר - כולם מהמחלקה לאימונולוגיה במכון ויצמן למדע, וד"ר ערן אלינב, רופא במכון לגסטרואנטרולוגיה במרכז הרפואי תל-אביב על-שם סוראסקי, שסיים לימודי דוקטורט במכון ויצמן למדע.
מחקרים קודמים ביססו את ההבנה כי תאים דנדריטיים - סוג מסוים של תאים חיסוניים המצוי בקביעות ברקמות הבאות במגע ישיר עם הסביבה החיצונית, כמו העור או השכבה החיצונית של המעי - הם שאחראים על הפעלת התגובה החיסונית ועל ויסותה. עוד התברר, כי קיימים מספר סוגים של תאים דנדריטיים. בניסויים שהתבצעו במבחנה התגלה, כי תאים דנדריטיים מסוגים שונים הם בעלי תכונות שונות, מה שהוביל להנחה כי כל סוג ממלא תפקיד שונה. עם זאת, כדי להבין באופן מפורט ומדויק את תפקידם של תאים דנדריטיים מסוגים שונים, יש לבחון את פעילותם בחיה שלמה, ועד כה התבצעו רק ניסויים ספורים מסוג זה.


באמצעות שימוש בשיטות שפותחו בעבר במעבדתו של פרופ' יונג - המאפשרות לו לבצע מניפולציות גנטיות בתאים דנדריטיים ובחיות שלמות - הצליח צוות המדענים לשפוך אור על התפקיד החשוב שממלאים שני סוגים של תאים דנדריטיים המצויים במעי, ועל האופן בו הם פועלים ביחד כדי לשמור על האיזון בין סבילות חיסונית לבין התפרצות דלקת במעי. שני מיני התאים הדנדריטיים שייכים אמנם לאותה משפחה של תאים חיסוניים, אולם החוקרים גילו כי מוצאם הוא בשני "אבות מייסדים" נפרדים - דבר שעשוי להסביר את השוני בתכונותיהם ובתפקידיהם.

החוקרים יצרו עכברים מהונדסים גנטית שאינם מכילים תאים דנדריטיים כלל. לאחר מכן הם "שתלו" תא-אב של תאים דנדריטיים מסוג מסוים (מונוציט) בקבוצת עכברים אחת, ותא-אב מסוג אחר (לא-מונוציט) בקבוצה שנייה, והניחו לתאים אלה להתמיין ולהתרבות לאוכלוסייה חדשה של תאים דנדריטיים. החוקרים גילו, כי בכל אחת מקבוצות העכברים התפתחה אוכלוסייה של תאים דנדריטיים מסוג אחר - וכך הוכיחו כי מקורם של שני סוגי התאים הוא בתא-אב שונה.
 
לאחר מכן ניגשו המדענים ללב העניין: איזה תפקיד ממלא כל אחד מסוגי התאים הדנדריטיים במעי? הם יצרו שוב עכברים ללא תאים דנדריטיים, משלוש קבוצות: בקבוצה אחת איפשרו יצירה מחדש של שני סוגי התאים, בקבוצה השנייה לא איפשרו יצירה של אף אחד מסוגי התאים, ובקבוצה השלישית איפשרו יצירה של סוג אחד בלבד - זה שמקורו בתא-אב מונוציט. לעכברים ניתן אוכל המכיל חומר שפוגע בשכבה המגינה על המעי, וכך מגביר את החשיפה לחיידקים ומעלה את הסיכוי לפתח דלקת במעי.
 
הממצאים, שהתפרסמו בכתב-העת המדעי Immunity, מראים כי בדומה ללוליין על חבל, המעי דורש שיווי משקל עדין - במקרה זה, בין שתי אוכלוסיות התאים הדנדריטיים - כדי למלא את תפקידו כראוי. לכן, שתיים מקבוצות העכברים - זו שהכילה את שני הסוגים וזו שלא הכילו אף אחד מהם - לא פיתחו דלקת במעי. ברגע ששיווי המשקל בין שני סוגי התאים הופר - בקבוצת העכברים שהכילה תאים דנדריטיים מסוג יחיד - התחוללה דלקת מעי.
 
מהו בדיוק הגורם לדלקת? אחד החשודים המיידיים הוא TNF - חומר שייצור יתר שלו גורם ליצירת דלקת בזמן תגובה חיסונית, שנמצא מעורב במיגוון מחלות בבני אדם, כולל דלקת המעי. כדי לבדוק את השפעת ה-TNF במערכת הניסוי שפיתחו, יצרו המדענים עכברים שאינם מכילים תאים דנדריטיים, וחידשו שוב את מלאי התאים הדנדריטיים באמצעות החדרת תא-אב מונוציט. אולם בפעם הזו פגעו ביכולתם של התאים לייצר TNF. בניגוד לניסוי הקודם, עכברים אלה לא פיתחו דלקת במעי.

פרופ' יונג: "התוצאות שלנו מדגישות את חשיבות שיווי המשקל בין אוכלוסיות התאים הדנדריטיים במעי כתנאי לתיפקוד תקין של מערכת העיכול. מעבר לזאת, הצלחנו להוכיח את התפקיד החשוב שממלא TNF המיוצר בתאים דנדריטיים בהתפתחות דלקת במעי. הממצאים שלנו מראים, כי התאים הדנדריטיים שמקורם אינו במונוציטים מונעים את ההשפעה הדלקתית של התאים הדנדריטיים מייצרי ה-TNF, שמקורם במונוציטים. למידע החדש שסיפקנו על זהות תא-האב המוביל להתפתחות כל אחד מסוגי התאים הדנדריטיים עשויה להיות משמעות רפואית: ייתכן כי בעתיד רופאים יוכלו להשפיע על שיווי המשקל בין סוגי התאים הדנדריטיים במעי, וכך להפחית את רגישות החולה לדלקת מעי. כדי להגיע לשלב זה, דרוש מחקר רב נוסף, ונדרשת הבנה עמוקה יותר של יחסי הגומלין של התאים הדנדריטיים עם תאים חיסוניים אחרים - כמו תאים מסוג T ו-B, וכן עם אוכלוסיית החיידקים המצויה במעי"

מימין: תאים דנדריטיים (מסומנים בירוק פלורוסנטי) בתוך מעי עכבר. התמונה מדגישה את השפע של תאים אלו בתוך השלוחות המיקרוסקופיות שבדופן המעי. משמאל: שתי שלוחות מעי סמוכות המכילות שתי קבוצות תאים דנדריטים (ירוקה ואדומה), שמקורן בשני תאי-אב מסוג מונוציט

 

 

תאים דנדריטיים (מסומנים בירוק פלורוסנטי) בתוך מעי עכבר.
מדעי החיים
עברית

ממציאי השנה

עברית

מימין: פרופ' מתי פרידקין ופרופ' יורם שכטר. יישומים רפואיים

פרופ' מתי פרידקין מהמחלקה לכימיה אורגנית, ופרופ' יורם שכטר מהמחלקה לכימיה ביולוגית במכון ויצמן למדע, זכו בפרס "ממציאי השנה" מטעם חברת "ידע" לשנת 2009. הפרס ניתן להם על תרומתם המשמעותית להרחבת היעילות והזמינות הביולוגית של תרופות המבוססות על חלבונים. תרופות אלה נחלקות למעשה למספר סוגים: חלבונים, פפטידים (רצפים קצרים של מספרחומצות אמיניות), ונגזרות של חומצות אמיניות בודדות. מדובר בקבוצת תרופות גדולה מאוד, המשמשות לטיפול במיגוון מחלות, לרבות סרטן, וכן למלחמה בחיידקים מזיקים שונים. הטכנולוגיות החדשות שפיתחו פרופ' פרידקין ופרופ' שכטר מעוררות עניין רב במעבדות המחקר ובתעשיית התרופות כאחת, בעיקר מכיוון שהשיטות הנהוגות כיום למתן תרופות כאלה מתאפיינות במספר ליקויים: אפשר לתת אותן רק באמצעות זריקה; הן מפורקות בזרם הדם על-ידי אנזימים החותכים חלבונים; וחלבונים קטנים מפונים מזרם הדם תוך זמן קצר באמצעות הכליות. כדי לעקוף את שתי הבעיות האחרונות נהוג לתת זריקות רבות, דבר שעלול לגרום לבעיה אחרת - מינון יתר.
 
במשך עשרות שנים ניסו מדענים רבים במקומות שונים בעולם לפתח תרופות שיעקפו את הקשיים האלה. גישה אחת שנועדה לעשות זאת מבוססת על חיבור שרשרת או מספר שרשרות של פולימר סינתטי הקרוי "פוליאתילן-גליקול" לתרופה. החומר מגן על התרופה מפני אנזימים מפרקים, וגם מגדיל את משקלה, דבר שמונע מהכליות לפנות אותה במהירות, ומאריך את משך שהייתה בזרם הדם. עם זאת, עד היום אפשר היה להשתמש בשיטה רק במספר קטן של תרופות חלבוניות קטנות, מכיוון שבמקרים רבים הפוליאתילן-גליקול מפריע לפעילות החלבון, ולעיתים אפילו מבטל את השפעתו הרפואית.
פרופ' פרידקין ופרופ' שכטר ביקשו לשפר את יעילות התרופות, ולמנוע את רעילותן. הם הצליחו לתכנן סוג מיוחד של חלבון אשר כתוצאה משינוי מכוון נעשה בלתי-פעיל בעת ההזרקה. לאחר ההזרקה, כשהוא כבר בתוך הגוף, "מתעורר" החלבון לפעילות - ומשיב לעצמו את היכולת לבצע פעולה רפואית. הזרקת החלבון בגרסתו הלא פעילה מבטלת גם את בעיית הרעילות. פרופ' פרידקין: "מדובר בשיטה כללית שאפשר להשתמש בה בכל סוג של מולקולה קטנה או גדולה, המכילה קבוצות אמיניות, בעלת משך חיים קצר, שעלולה להיות מפונה במהירות על-ידי הכליות".
 
בשלב הבא שילבו המדענים את העיקרון החדש שפיתחו עם הגישה הקיימת, של חיבור פוליאתילן-גליקול לחלבון, וקיבלו שיטה חדשה: קישור הפיך של פוליאתילן גליקול. הפולימר הסינתטי נקשר לתרופה בקשר כימי המתפרק בזרם הדם. עם שחרור הפוליאתילן-גליקול, חוזרת התרופה הלא פעילה למצבה הפעיל. פרופ' שכטר: "הקשרים הכימיים אינם מתפרקים בבת אחת, וכך החלבון הפעיל משתחרר באופן איטי, הדרגתי ומבוקר. כך מתקבלת השפעה רפואית יעילה במיוחד, וללא סיכון של מינון יתר".
 
תרופות חלבוניות לטיפול במחלות מוח ניווניות - כמו אלצהיימר ופרקינסון - נדרשות להתמודד עם מכשול נוסף. כמו מבצר, המוח מוגן מאחורי מחסום אשר "מסנן" את החומרים הרשאים להיכנס אליו מזרם הדם. תרופות - ובעיקר תרופות המבוססות על חלבונים - אינן מסוגלות לחצות את המחסום. לעומת זאת, למספר חלבונים טבעיים יש "אישורי מעבר" המאפשרים להם לעבור ב"שערים" מיוחדים. מדענים ניסו להשתמש בחלבונים האלה כ"שירות הסעות" שיעביר את התרופות אל תוך המוח, אך גם במקרה זה - קישור התרופות לחלבונים המובילים גרם לאיבוד יכולת הפעולה של התרופות.
 
פרופ' פרידקין ופרופ' שכטר הצליחו להתגבר גם על בעיה זו באמצעות שילוב הגישה שפיתחו, של קישור הפיך לפוליאתילן-גליקול, עם השימוש בחלבונים מובילים. כך הצליחו להעביר לתוך המוח גם תרופות בלתי-חדירות. במוח השתחררו התרופות מהחלבונים המובילים, ובעקבות זאת חזרו למצבן הפעיל שמאפשר להן לבצע פעילות רפואית.
 
חברת "ידע ומחקר ופיתוח", המקדמת יישומים תעשייתיים המבוססים על המצאותיהם של מדעני מכון ויצמן למדע, הגישה כבר בקשות לרישום מספר פטנטים על השיטה. בימים אלה מנהלת החברה מגעים עם מספר חברות תרופות המפתחות ומייצרות תרופות המבוססות על חלבונים, אשר מתעניינות באפשרויות לפתח יישומים רפואיים של השיטה החדשה.
 
מימין: פרופ' מתי פרידקין ופרופ' יורם שכטר. יישומים רפואיים
מדעי החיים
עברית

גילוי מוקדם

עברית
 

מימין: ד"ר סנה שילשטיין, פרופ' עמוס ברסקין, ד"ר רחל צ'ציק ומרקו קורטזי. רגישות

מודיעין צבאי, או עסקי, מאפשר לנו בדרך כלל להתכונן לבאות ביעילות, לבלום תהליכים לא רצויים, ולתמוך במגמות חיוביות. גילוי מוקדם של מחלות, ובהן סרטן, מאפשר לרפואה המודרנית מרווח זמן לטיפול, דבר שמגדיל במידה ניכרת את שיעורי ההחלמה. לכן, פיתוח שיטות מתקדמות לגילוי מוקדם של סרטן הוא מטרה שאליה מכוונים מדענים רבים במקומות שונים בעולם.

השיטה המקובלת כיום לסקר (screening) של סרטן הערמונית, למשל, מבוססת על שילוב של בדיקה ידנית, בדיקת אולטרה סאונד, ובחינת רמתו של חלבון מסוים המיוצר בערמונית (PSA) בדם. רמות גבוהות של החלבון עשויות להעיד על גידול בערמונית, אך גם על הימצאות גידולים שפירים. רגישותן ואמינותן של כל אחת מהבדיקות וגם של שלושתן במשולב אינה מספקת: במקרים רבים הן אינן מזהות גידול קיים, ובחלק ניכר מהמקרים יש "אזעקת שווא". אם לא די בכך, בדיקות אלה גם אינן מספקות שום מידע באשר לגודלו או למיקומו המדויק של הגידול, ועוד יותר חשוב מזה, הן אינן נותנות מידע על מידת האלימות של הגידול או השלב הקליני שלו. לכן, כיום מופנים הרבה מאד גברים מעל גיל 60 לבדיקת ביופסיית מחט, שלא אחת (למעשה, בשלושה מתוך ארבעה מקרים), מסתכמת בתוצאה שלילית, כלומר לא נמצאת הוכחה לקיומו של גידול סרטני (אם מכיוון שהוא אינו קיים, או שהבדיקה, המבוצעת בשיטה "עיוורת", לא פגעה בו). מכיוון שמדובר בבדיקה יקרה, מכאיבה, עם סיכונים לסיבוכים, מנסים מדענים רבים, במקומות שונים בעולם, למצוא לה תחליף לא פולשני.
 
מצב העניינים הזה, בצירוף העובדה שסרטן הערמונית, השכיח מאוד בקרב גברים מעל גיל 60, הוא המחלה הסרטנית השנייה בקטלנותה בקרב גברים, וכתוצאה ממנה מתים כ-250,000 בני-אדם ברחבי העולם מדי שנה, מעיד על הצורך בפיתוח שיטות סקר חדשות, שיאפשרו גילוי מוקדם, אמין ורגיש של המחלה, וכן זיהוי מקומו המדויק של הגידול, גודלו, שלב ההתפתחות שבו הוא מצוי, ומידת אלימותו.
 
פרופ' עמוס ברסקין וד"ר רחל צ'צ'יק, יחד עם ד"ר סנה שילשטיין ותלמיד המחקר מרקו קורטזי מהמחלקה לפיסיקה של חלקיקים ואסטרופיסיקה במכון ויצמן למדע, ובשיתוף עם ד"ר דוד ורצקי מהקרייה למחקר גרעיני בנחל שורק, פיתחו באחרונה גישה חדשה לגילוי של סרטן הערמונית. שיטה זו נבחנה בניסויים קליניים בשיתוף עם הרופאים פרופ' יעקב רמון, ד"ר אדוארד פרידמן, ד"ר גיל רביב, ד"ר אלכסנדר וולקוב וד"ר ניר קליינמן מהמרכז הרפואי על-שם שיבא בתל-השומר, וד"ר אביתר מוריאל, ד"ר מוניקה הוסר, ד"ר גבריאל קוגן וד"ר ואלרי גלדיש מהמרכז הרפואי קפלן ברחובות.

הגישה החדשה התפתחה ממחקרים בני כ-30 שנה, שהראו כי ריכוז האבץ - יסוד כימי המצוי בשפע באופן טבעי בבלוטת הערמונית - נמוך יותר אצל חולים בסרטן הערמונית שהגידול בהם מצוי בשלב מתקדם. בעשור האחרון הושגו תובנות על התפקיד שממלא האבץ בערמונית - התברר כי לחומר זה, בין היתר, תפקיד חשוב בשמירה על הרכבו הכימי של נוזל הערמונית המופרש מתאי האפיתל של הבלוטה.

בשלב הראשון ביקש צוות המדענים לבדוק, האם אפשר לזהות רמות מופחתות של אבץ בערמונית גם בשלביו המוקדמים ביותר של הגידול. אם אכן זהו המצב, ייתכן שזיהוי רמות נמוכות של אבץ יכול לשמש כסמן לגילוי מוקדם של סרטן הערמונית. החוקרים בדקו דוגמאות שנלקחו מכ-600 חולים שעברו בדיקת ביופסיה. ריכוזי האבץ בדגימות הערמונית נמדדו באמצעות מכשיר לבדיקת יסודות כימיים המבוסס על קרינתרנטגן, והושוו לממצאים ההיסטולוגיים (ממצאי הביופסיות). דו"ח המחקר, שהתפרסם בכתב-העת המדעי The Prostate, מראה שרמות נמוכות של אבץ בגידולי ערמונית ניתנות לגילוי כבר בשלב מוקדם מאוד של המחלה. החוקרים גילו גם, כי קיים מיתאם בין הירידה ברמות האבץ לבין מידת האלימות של הגידול: ככל שהגידול אלים יותר, כך הירידה ברמת האבץ משמעותית יותר. בנוסף, נמצא כי הרקמה הבריאה המקיפה את הגידול הכילה רמות רגילות ותקינות של אבץ. שלושת הממצאים האלה מראים, כי מדידת האבץ בערמונית ומיפויו עשויים להצביע הן על מיקומו המדויק של הגידול והן על מידת אלימותו.
 
במחקר עוקב, שממצאיו פורסמו בכתב-העת המדעי Physics in Medicine and Biology, בדקו המדענים האם דימות של ריכוזי האבץ בערמונית באמצעות קרני X ("רנטגן") יכול לשמש בסיס לאיבחון לא פולשני. כדי להעריך את יעילות השיטה בחנו החוקרים הדמיות ממוחשבות, המבוססות על ערכי אבץ שהתקבלו בניסויים הקליניים. ניתוח ההדמיות לא רק חשף את האזורים אשר בהם חלה הפחתה ברמות האבץ, אלא גם סיפק מידע על מידת ההפחתה והיקפה. כך הצליחו המדענים לאבחן אם הרקמות באזורים מסוימים סרטניות או בריאות, וגם לקבוע את מידת האלימות של הגידול, את גודלו, ואת מיקומו המדויק בבלוטת הערמונית.
 
על בסיס ממצאים אלה החלו המדענים בתוכנית מחקר ופיתוח לקידום פיתוחו של גשש לא פולשני, אשר ימפה את רמות האבץ בבלוטת הערמונית באמצעות הקרנת קרני X ("רנטגן"). המדענים סבורים, שהשיטה החדשה שפיתחו תאפשר לזהות גם גידולים קטנים, בעלי משמעות קלינית. המדענים מקווים שביצועיו של הגשש, כלומר, יכולתו לגלות ולזהות גידולים, יהיו טובים יותר ככל שהגידולים יהיו אלימים יותר.

ד"ר צ'צ'יק: "אנו סבורים שמערכת גילוי שתתבסס על מחקרינו תוכל גם – באמצעות מתן מידע על אלימותו, גודלו ומיקומו של הגידול - להצביע על האפשרות שהוא התפשט לאזורים אחרים, מחוץ לבלוטת הערמונית. ממצאיה של מערכת כזאת יסייעו גם בקבלת ההחלטה אם וכיצד לבצע דגימות רקמה (ביופסיה), תוך מניעת ביצוע בדיקות כאלה שלא לצורך. המידע על מיקום הגידול עשוי להגדיל במידה משמעותית את רגישות בדיקת הביופסיה באמצעות הכוונת המחטים לאיזור החשוד". פרופ' ברסקין: "השיטה עשויה לסייע בעתיד בקבלת החלטות קליניות, ולשמש גם להכוונת כלים טיפוליים במחלה. לאחר הטיפול תוכל המערכת לשמש גם למעקב לא פולשני אחר יעילות הטיפול שנבחר".
 
מימין: ד"ר סנה שילשטיין, פרופ' עמוס ברסקין, ד"ר רחל צ'ציק ומרקו קורטזי. רגישות
מדעי החיים
עברית

תאים חיסוניים רבי-רגליים

עברית
מימין: זיו שולמן, פרופ' רונן אלון, ד"ר אוגניה קליין, ד"ר ורה שינדר ואורנה יגר. התקפלות ופריסה
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
כאשר חודרים לגוף חיידקים, נגיפים או טפילים שונים, משדרת הרקמה הפגועה "קריאת מצוקה" לגיוס תאי הדם הלבנים - חיל הרפואה של הגוף, המסייר בכלי הדם. הקריאה גורמת להופעת מולקולות הדבקה מיוחדות על תאי האנדותל המדפנים את כלי הדם. מולקולות אלה מתפקדות כ"תמרורי תנועה" אשר מסמנים לתאי הדם הלבנים להאט ולהיצמד לדופן כלי הדם. לאחר שנצמדו, "זוחלים" תאי הדם הלבנים לאורך דופן כלי הדם, ומחפשים מקום בו יוכלו לחצות את תאי האנדותל ולהיכנס לרקמה הפגועה - כדי להשמיד את הפולש. מדובר בזחילה מהירה, בתנאים קשים: בכל דקה עוברים התאים מרחק השווה לאורכם, כשכוחות הזרימה של הדם מאיימים לנתק אותם מאחיזתם. כיצד מצליחים תאי הדם הלבנים להיאחז בתאי האנדותל, להתקדם במהירות לאורכם, ולמצוא נקודת מעבר נוחה - וכל זאת מבלי להיתלש ולהיסחף בזרם הדם?
 
פרופ' רונן אלון ותלמיד המחקר זיו שולמן, מהמחלקה לאימונולוגיה במכון ויצמן למדע, פרסמו באחרונה בכתב העת Immunity ממצאים חדשים ומהפכניים על אופן ההתקדמות של תאי הדם הלבנים לאורך תאי האנדותל. הדעה שרווחה עד לאחרונה גרסה, שתאים חיסוניים מתקדמים בדומה לתולעת: התאים נדבקים לכלי הדם באמצעות שני אזורי אחיזה עיקריים, קדמי ואחורי, אשר מאפשרים להם תנועה באמצעות התקפלות ופריסה מחזוריות. ממצאי המחקר החדש מראים, כי תנועתם המהירה של תאי הדם הלבנים דומה יותר לזחילתו של רב-רגליים: התא יוצר עשרות נקודות אחיזה עשירות במולקולות הדבקה ספציפיות (LFA-1), הקושרות מולקולות מתאימות אשר מוצגות על פני דופן כלי הדם. כל נקודת אחיזה שכזו מתפקדת כרגל עצמאית זעירה - גודלה אינו עולה על זה של מיקרון בודד - אשר נדבקת ומתנתקת תוך מספר שניות. ההדבקה וההינתקות של עשרות רגליים אלו מתרחשות בצורה עוקבת - מה שמאפשר תנועה מהירה ואחיזה יציבה בו זמנית.
 
במטרה להבין טוב יותר כיצד מתפקדות רגליים מיוחדות אלו, פנו המדענים ליחידה למיקרוסקופיית אלקטרונים במכון ויצמן למדע. תמונות שצולמו באמצעות מיקרוסקופ אלקטרונים סורק וחודר, על-ידי ד"ר אוגניה קליין, ד"ר ורה שינדר ואורנה יגר, הראו כי עם היצמדותו לדופן כלי הדם שולח תא החיסון רגליים אל תוך גוף תא האנדותל. החוקרים גילו, כי שלוחות אלה ננעצות כמו מקדחים זעירים בתאי האנדותל כבר במהלך הזחילה ועוד לפני חצייתו לתוך הרקמה הדלקתית - בניגוד לגישה המקובלת, לפיה הינעצות תאי הדם הלבנים בתאי האנדותל מתחוללת רק בזמן החצייה של דופן כלי הדם. בנוסף, רגליים אלה נוצרות רק כאשר מופעלים על תאי הדם הלבנים כוחות הגזירה שיוצר זרם הדם. בהיעדר כוחות אלה, תאי הדם הלבנים לא שלחו רגליים חודרניות לתוך תאי האנדותל, ולכן לא הצליחו לחדור דרך דופן כלי הדם. תוצאות אלה מסבירות ממצאי מחקר קודם של פרופ' אלון, בו גילה כי כוחות הגזירה שמפעיל זרם הדם חיוניים ליכולתם של תאי הדם הלבנים לחצות את דופן כלי הדם (ראו "המכון", גיליון 23). המחקר הנוכחי מראה, כי כוחות הגזירה גורמים לתאי הדם הלבנים ליצור רגליים חודרניות, תוך שינויים מהירים והפיכים בשלד התוך-תאי של תא החיסון ושל תא האנדותל. החוקרים סבורים, כי הרגליים הזעירות משמשות לאחיזה, לזחילה ולסריקת שטח פני דופן כלי הדם, כדי לאתר נקודת חצייה מתאימה. כך, למשל, ייתכן כי בתגובה לנעיצת הרגליים מרכך תא האנדותל את הקרום שלו כדי לאפשר חיפוש יעיל יותר אחר נקודת חצייה מתאימה. אפשרות נוספת היא, שכל אחת מרגליים זעירות אלה משמשת כחישן אשר קולט את אותות הגיוס שהופרשו על ידי הרקמה הפגועה, וכך מכוון את תא הדם הלבן כך שיגיע אל מקום הדלקת.
 
בהמשך מתכננים המדענים לבדוק, האם ניתן לווסת תגובות דלקתיות קשות (כמו אלה המאפיינות מחלות אוטואימוניות) באמצעות הפרעה ליצירת הרגליים החודרניות. שאלה נוספת היא, האם תאי דם סרטניים הנודדים בזרם הדם משתמשים במנגנוני נדידה דומים כדי לצאת מכלי הדם ולהיכנס אל רקמות שונות, וכך ליצור גרורות סרטניות.
 
צילום במיקרוסקופ אלקטרונים סורק של תא דם לבן שולח רגליים חודרניות, הננעצות בתאי אנדותל. נעיצת הרגליים נעשית תוך כדי זחילה, תחת זרם הדם
 

 

 
מדעי החיים
עברית

רשיון להרוג

עברית
 
מימין: אביחי מירז, ד"ר אורית גל, ד"ר דוד חסין, פרופ' גדעון ברקה. זיכרון חיסוני
 
 
המערכת החיסונית מתאפיינת ביכולת תגובה חזקה ונמרצת כנגד פולשים זרים כמו חיידקים, נגיפים וגם איברים מושתלים, ובתנאים מסוימים אף כנגד סוגים של תאים סרטניים. במקביל לכך היא מפעילה אסטרטגיה שמטרתה לשמר את כושר ההתגוננות לאורך זמן - באמצעות יצירת "זיכרון חיסוני" כנגד גורמים אלה. מחקר חדש של מדעני מכון ויצמן למדע מראה, כי יחידות העילית של מערכת החיסון - תאי T הורגים - נוקטות גם הן אסטרטגיה כפולה, והן כוללות שני טיפוסים שונים של "תאים-חיילים": האחד הורג את תאי המטרה באמצעות הפרשת החלבון הקטלני פרפורין, ואילו השני מתמחה בקטילת תאי מטרה בדרך של הפעלת קולטנים הגורמים לתא המטרה "לאבד את עצמו לדעת" באמצעות הפעלת מנגנון האפופטוזיס - ללא כל הפרשת חומרים רעילים.
 
יכולתם של תאי הרג מסוג CTL - Cytotoxic T Lymphcytes) T ) להרוג תאים אחרים, עומדת בבסיסן של מספר תגובות חיסוניות חיוניות. תאים אלה יודעים לאתר ולתקוף את הפולשים המסתתרים בגופנו. בין אלה אפשר למנות תאים שנכבשו בידי נגיפים או חיידקים, ואף תאים סרטניים המתחזים לתאים נורמליים כדי לחמוק מפגיעתה של המערכת החיסונית. התקפות של תאי T הורגים על תאים זרים הן שגורמות להחלמה מהדבקה נגיפית כמו שפעת, אך גם לתופעה הלא-רצויה של דחיית שתלים. פעילות יתר שלהם עלולה לגרום לנזק ואף למחלות אוטואימוניות. במקרים אחרים, רקמות גוף הנגועות בנגיפים נפגעות חלקית מבלי שהנגיף יושמד לחלוטין, כמו בדלקת כבד נגיפית כרונית. פעילות לא מספקת של תאי T הורגים עלולה להוביל להתפתחות מחלות, ולעיתים אף לסרטן. פרופ' גדעון ברקה מהמחלקה לאימונולוגיה במכון ויצמן למדע, מחלוצי המחקר בתחום, חוקר את תאי ה-T ההורגים יותר מ-40 שנה. מחקריו סוכמו בספר Killer lymphocytes שנכתב בשותפות עם פרופ' ויליאם ר. קלארק (Clark), והתפרסם בהוצאת Springer.
 
את ההשערה הראשונה בדבר מנגנון ההרג המולקולרי של תאי T הורגים העלה פייר הנקארט מהמכון הלאומי לבריאות של ארה"ב (NIH). הנקארט גילה, כי תאי T משמידים את תאי המטרה שלהם באמצעות הפרשת חלבון קטלני בשם פרפורין (perforin), והציע שהחלבון יוצר חורים בקרום תא המטרה, ובכך גורם למותו. במחקרים של פרופ' ברקה וד"ר דליה רוזן לא נמצאו כל עדויות לכך, אולם התגלו ראיות למנגנון חלופי חדש, שאינו כרוך בהפרשת פרפורין, אלא מתנהל כמעין "קרב מגע" בין קולטנים המוצגים על קרומי תאי T ההורגים לבין אלה המתבטאים על תאי המטרה. הקישור בין מולקולה המוצגת על קרומו של תא ה-T (הקרויה FasL) לבין קולטן המוות המוצג על קרום תא המטרה (FAS) - שהתגלו על-ידי פרופ' שיגצו נגטה היפני ופרופ' פיטר קרמר הגרמני - מהווה את "לחיצת ההדק" הגורמת למותו של תא המטרה. בהמשך התברר, כי שני הצוותים המדעיים צדקו, וכי שני מנגנוני ההרג פועלים זה לצד זה. שניהם מבוססים על מנגנון זהה לזיהוי תאי המטרה, ולשני המנגנונים תוצאה אחת - מות תא המטרה. אם כך, לשם מה זקוקים תאי ה-T ההורגים לשני מנגנוני הרג שונים, ומה מקורם?
 
שאלה זו עמדה במוקד מחקרו הנוכחי של פרופ' ברקה, שהתפרסם באחרונה בכתב-העת של האגודה הבריטית לאימונולוגיה (Immunology), ובו השתתפו תלמידי המחקר אביחי מירז ושאול הררי, ד"ר אורית גל גרבר, וכן ד"ר דוד חסין מהמרכז הרפואי תל-אביב על-שם סוראסקי, ששהה במעבדתו של ברקה במסגרת שנת שבתון. חברי הצוות השתמשו במודל המאפשר מעקב אחר פעילות תאי ה-T ההורגים במהלך דחיית שתל של גידול סרטני. תגובת הדחייה מובילה למותם של התאים המושתלים, ובזירת האירוע נותרים תאי T הורגים. ממצאי המחקר מראים, כי שני מנגנוני ההרג מופעלים בעוצמות שונות לאורך התגובה החיסונית, משלימים זה את זה, ומשרתים מטרות שונות: מייד עם החשיפה לתאים מושתלים מתחיל לפעול מנגנון ההרג באמצעות פרפורין, שהוא מהיר ותוקפני יותר. רוב תאי ה-T ההורגים שנמצאו בזירת הקרב השתמשו במנגנון זה, וכמותם הגיעה לשיא בזמן דחיית השתל - כשבוע לאחר החדרתו. בד בבד עם המתת תאי הגידול מתו גם רבים מתאי ה-T ההורגים - תופעה מוכרת, שמטרתה למנוע פעילות-יתר הרסנית של המערכת החיסונית. בהמשך נמצאו בזירת הקרב תאי T הורגים חסרי פרפורין, המשתמשים במנגנון FasL. תאים אלה משמרים את פעילותם ההרסנית לאורך זמן וניתנים לגילוי גם חודש ויותר לאחר הדחייה, והם ממלאים תפקיד בבקרת תגובת החיסון.
 
פרופ' ברקה: "העבודה סוגרת מעגל, ומוכיחה את הבסיס התאי הדו-מנגנוני לתהליכי ההרג השונים שהתגלו. קיומם של מנגנונים חלופיים ומשלימים הוא תופעה אופיינית למערכת החיסונית, שהיא מערכת דינמית העוברת תהליכי התבגרות, שינוי ושימור (זיכרון) כדי להתאים את עצמה לצורכי הגוף: להיפטר במהירות האפשרית מתאים מודבקים בנגיפים או מגורמים זרים, ואחר כך ליצור מצב מתמשך של פעילות חיסונית משמרת. בהיבט רחב יותר, שני הסוגים של תאי ה-T ההורגים, אשר משתמשים בשתי אסטרטגיות תקיפה שונות, מאפשרים כיסוי טווח רחב של אתגרים והתמודדות עם נגיפים, עם חיידקים, ואף עם גידולים סרטניים שפיתחו שיטות התחמקות מאחד ממנגנוני ההרג". ממצאי המחקר עשויים לשפר את יכולתם של רופאים להעריך את סיכויי ההיקלטות של איברים מושתלים לאחר ביצוע ההשתלה, שכן החיזוי המקובל כיום - המבוסס בעיקר על נוכחותם של תאים מייצרי פרפורין בביופסיה הנלקחת מן האיבר המושתל - אינו מדויק דיו. פרופ' ברקה סבור, כי בדיקה שתכלול גם את זיהוי התאים המשתמשים במנגנון FasL תהווה מדד משלים להערכת עוצמת התגובה החיסונית המופעלת נגד האיבר המושתל, ותסייע בקביעת נחיצותן של תרופות מדכאות דחייה.
 
מדעי החיים
עברית

מעקב בזמן אמיתי

עברית
למעלה מימין: אירה גורביץ', ד"ר גיא שחר, ד"ר טלי פפרמן וג'וליה פרשה. למטה מימין: עידן מילוא ואורנה טל.
 
המערכת החיסונית היא ארגון גדול ומסובך במיוחד - רשת מורכבת שכל אחד ממרכיביה חייב לבצע את תפקידו ביעילות ובזמן הנכון. ד"ר גיא שחר, מהמחלקה לאימונולוגיה במכון ויצמן למדע, עוקב אחר תאי המערכת החיסונית בזמן פעילותם השוטפת ובזמן מחלה. באמצעות מיקרוסקופ מתוחכם (ראו בהמשך) הוא מגלה לאן הם הולכים, איך הם מגיעים למחוז חפצם, ועם מי הם מתקשרים.

קבוצה אחת של תאים שאחריהם עוקב ד"ר שחר, היא התאים הדנדריטיים. תאים אלה משוטטים באיברים כמו המעי, העור והריאות - אזורי הספר של הגוף, החשופים לסכנה של חדירת גורמי מחלות שונים. הם דוגמים גורמים שונים שהם פוגשים בדרכם במטרה לגלות אם לנו הם או לצרינו. במקרה שנדרש טיפול נוסף, הם נוטלים דגימת חומר - פיסת חלבון הקרויה אנטיגן - ומביאים אותה לקשר הלימפה הקרוב. שם הם מציגים את הדגימה בפני תאים חיסוניים (בעיקר תאי T) שמניעים את התגובה החיסונית, משמידים חיידקים ותאים ש"נכבשו" על-ידי נגיפים, ומגייסים תאים חיסוניים נוספים למערכה - ביניהם תאי B המייצרים נוגדנים. ד"ר שחר חוקר את הדרך שבה התאים הדנדריטיים מהגרים מהעור, דרך כלי הלימפה, אל קשרי הלימפה. ידוע כי התאים האלה אינם מהגרים ביעילות כאשר קולטנים מסוימים המוצגים על קרומיהם נחסמים. מדובר בקולטנים לשתי מולקולות איתות מסוימות - אחת המושכת אותם לכיוון היעד, ומולקולה נוספת המסייעת להם להיצמד אליו. ד"ר שחר מנסה לברר את העיתוי המדויק בו מופעלות שתי המולקולות האלה: האם הן ממלאות תפקיד בשלב המוקדם, של יציאת התאים הדנדריטיים ממקומם בעור או במעי, או בשלב המאוחר יותר, של הניווט בכלי הלימפה, או בשלב האחרון, של הכניסה לקשרי הלימפה.
 
לפעמים מדובר במלחמת גרילה, המעניקה יתרון יחסי לפולשים: למשל, די במעט מאוד טפילי מלריה המועברים בעקיצת יתוש כדי לחולל מחלה. אם המערכת החיסונית לא נתקלה בטפילים אלה בעבר, רק מעטים מתוך מיליארדי תאי ה-T שבגוף יהיו מצויידים בקולטנים המתאימים לזיהוי הסכנה הלא-מוכרת. בנקודת הזמן הזאת מתחיל מירוץ בין גורמי המחלה לבין המערכת החיסונית: גורמי המחלה ינסו להשלים את מלאכתם ההרסנית לפני שהמערכת כולה תתגייס נגדם. מנגד, התאים החיסוניים המעטים שזיהו את הסכנה מנסים לשכנע את המערכת החיסונית להתגייס למלחמה כוללת בזמן קצר. ד"ר שחר וחברי קבוצת המחקרשהוא עומד בראשה מציעים, שמלאכת השכנוע נעשית תוך שילוב כוחות בין תאי ה-T לתאים הדנדריטיים: התאים הדנדריטיים יוצרים רשתות המאפשרות להציג את דוגמאות האנטיגנים, ותאי ה-T נעים לאורך הרשת ומאתרים את התא הדנדריטי המציג את האנטיגן באופן השימושי ביותר עבורם. כעת בוחנים החוקרים כיצד מתבצע התיאום בין תאי ה-T לתאים הדנדריטיים.
 
במחקר נוסף מתמקד ד"ר שחר בתאי T "רוצחים", המתפקדים כמעין יחידות עילית של המערכת החיסונית. ניסויי מעבדה מראים כי תאים אלה מצליחים, בין היתר, לזהות ולהשמיד תאים סרטניים הגדלים בתרבית. בגוף, לעומת זאת, התאים הסרטניים מצליחים להדוף את תאי ה-T באמצעות הפרשת החומר TGF-beta-  המיוצר גם באופן נורמלי על ידי תאי הגוף - שמטרתו למתן תגובות חיסוניות. כדי לחקור את התופעה הזאת, בוחנים המדענים את אופן פעילותם של תאי T "רוצחי-על": תאים אלה עברו הנדסה גנטית שגורמת להם להתעלם מהחומר הממתן, כך שהם תוקפים ומשמידים תאים סרטניים ביעילות רבה.

תאים חיסוניים המעורבים במחלות דלקתיות של מערכת העיכול (ביניהן מחלת קרוהן)  מהווים מטרה נוספת במחקריו של ד"ר שחר. באחרונה מצטברות עדויות לכך, שהגורם למחלות אוטו-אימוניות אלה נעוץ בבקרה לקויה של התגובות החיסוניות נגד מיקרו-אורגניזמים בלתי-מזיקים החיים באופן טבעי במעיים. תגובה זו כרוכה ביחסי גומלין בין שלושה מרכיבים חיסוניים: תאים הגורמים לדלקת, תאי T הממתנים את התגובה החיסונית, ותאים דנדריטיים. ד"ר שחר וחברי קבוצת המחקר שלו יצרו מערכת ניסויית בה ניתן לצפות במעיים של עכברים חיים באמצעות מיקרוסקופ. הם החדירו לתוכה חיידקים המכילים אנטיגנים ייחודיים, וכן תאי T שמזהים את האנטיגנים האלה בלבד - ומגיבים אליהם. החוקרים סבורים, כי לתאים הדנדריטיים נודע תפקיד מרכזי ביחסי  הגומלין המשולשים, וכי חשיפת התפקיד שהם ממלאים תפתח פתח לשיטות טיפול חדשות במחלות מעי דלקתיות. 
 

כמו בחיים

כאשר המדען האנגלי בן המאה ה-17 רוברט הוק התבונן בפרוסת שעם לראשונה מתחת לעדשת המיקרוסקופ, הוא העניק למבנים הקטנים שראה את השם "תאים". בשנים שחלפו נעשו המיקרוסקופים חזקים יותר, וחשפו בפירוט רב את העולם הנסתר של התאים. אבל, עד לאחרונה, כשחוקרים רצו לצפות בתאים בעומקן של רקמות מורכבות, הם היו צריכים להקפיא אותן במקומן, בדיוק כמו תאי השעם של הוק.
 
סוגים חדשים של מיקרוסקופים  מאפשרים בשנים האחרונות לצפות בתאים חיים בתנועה בתוך אורגניזמים חיים. ד"ר גיא שחר משתמש למטרה זו ב"מיקרוסקופ שני-פוטונים" המאפשר לו לעקוב אחרי תאים חיסוניים בעכברים מורדמים. השיטה מבוססת של תופעה פיסיקלית שבה שני פוטונים אשר פוגעים בזה אחר זה במולקולות מסוימות, גורמים להן לזהור לרגע באור פלואורסצנטי. כך מתקבל דימות צבעוני באמצעות פעימות אולטרא-מהירות של קרני לייזר אינפרא-אדום על התאים. הקרן האינפרא-אדומה מסוגלת לחדור לרקמה לעומק של כמה מאות מיקרונים, דבר שמאפשר לד"ר שחר לפרוס את  הרקמה באופן וירטואלי בלי לפגוע בה פיסית, ולצפות בפעילויות התאים לאורך זמן.
 

אישי

ד"ר גיא שחר נולד בירושלים וגדל בגבעתיים. אחרי שירותו בצה"ל קיבל תואר שני בלימודים בין-תחומיים ודוקטורט בנוירוביולוגיה מאוניברסיטת תל-אביב. במסגרת זו חקר את יחסי הגומלין בין המערכת החיסונית לבין מערכת העצבים. במחקר הבתר-דוקטוריאלי שביצע בקבוצה של פרופ' מיכאל דוסטין בבית-הספר לרפואה של אוניברסיטת ניו יורק, התחיל לעבוד על דימות תאים חיסוניים. בשנת 2006 הצטרף לסגל מכון ויצמן למדע.

ד"ר גיא שחר נשוי לקרן, ואב לגל, כבת שש, ולעמית, כבן ארבע. הוא נהנה מרכיבה על אופני הרים וממשחק הלוח היפני "גו".
מדעי החיים
עברית

מדווחים מהשטח

עברית

קבוצה של מדענים ממכון ויצמן גילתה באחרונה גן העשוי לדווח ביעילות על תהליכים ביולוגיים

מימין: ד"ר בתיה כהן, פרופ' מיכל נאמן, ויקי פלקס וקרן זיו. מידע בזמן אמת
 
התקשורת המודרנית מציפה אותנו בשטף בלתי-פוסק של מידע, לעיתים בזמן אמיתי, על המתחולל בעולם. מדענים העוסקים בביולוגיה מולקולרית עומדים בפני אתגר לא פחות מורכב: איסוף וניתוח מידע עדכני על העולם המולקולרי הזעיר וההפכפך של היצורים החיים. לדוגמה, המטען הגנטי של האדם מכיל כ-20,000 עד 30,000 גנים, שעל פיהם מיוצרים חלבונים שונים. תהליך זה, הקרוי "התבטאות גנים", מבוקר על-ידי מנגנונים מורכבים ומסועפים, הקובעים אילו מהגנים יתבטאו, באיזה תא, מתי, ובאיזו מידה. החלבונים שנוצרים בסופו של תהליך זה קובעים כיצד יתפקד התא החי, דבר שמשפיע על האורגניזם כולו. כך, למשל, התבטאות גנים משפיעה על תהליכים כמו יצירת כלי-דם, חילוף חומרים, וגם על התחוללות מחלות שונות, לרבות סרטן.
 
כשמדובר בבעלי חיים, בצמחים ובפטריות, הרי שלאורך המסלול של ביטוי הגנים, מדי-אן-אי ועד לחלבון, קיימים מספר שלבים הניתנים לבקרה באמצעות מנגנונים שונים. לדוגמה, השלב שבו מועתקים גדילי הדי-אן-אי, שלב העיבוד של מולקולת אר-אן-אי שליח (על-פי המידע הגנטי המקודד בגנים), השלב הסופי של יצירת החלבון, ועוד. מדענים רבים מנסים לפתח שיטה שתאפשר להם לקבוע איזה מנגנון שולט באילו גנים, ומהי התוצאה המדויקת של ביטוי גנים מסוימים.
 
לצורך זה משתמשים המדענים בגנים-מדווחים, המוסרים להם מידע בזמן אמיתי, היישר ממוקדי האירועים של העולם המולקולרי. כאשר הגנים המדווחים האלה מתבטאים, נוצר על-פיהם חלבון שניתן לזיהוי בקלות. לדוגמה, GFP הוא אחד הגנים המדווחים הנפוצים, משום שכאשר הוא מתבטא כחלבון, הוא "מכריז" על נוכחותו באמצעות אור ירוק. הגן המדווח מוצמד, בשיטות של הנדסה גנטית, לגן אותו החוקרים מעוניינים לבדוק. בדרך זו הם מקבלים דיווחים אמינים על המקומות שבהם הגן מתבטא, וכן על מידת התבטאותו, אופי פעילותו, מנגנוני הבקרה המשפיעים עליו, ועוד. עם זאת, כאשר הגנים האלה מדווחים על פעילות המתרחשת באיבריו הפנימיים של בעל-חיים או אדם, קשה לקלוט את המידע הזה, בגלל קושי טכני בזיהוי הגן המדווח במעמקי הגוף. כך, למשל, גנים מדווחים אינם יכולים למסור מידע על התפתחות העובר (מאחורי מחסום השליה), או במערכת העצבים המרכזית (מאחורי מחסום הדם-מוח). לכן, מדענים רבים מחפשים גנים מדווחים חדשים, שאפשר לעקוב אחר פעילותם בדרכים אחרות, כגון דימות בתהודה מגנטית - MRI. עד כה נמצאו כמה גנים כאלה, אלא שהם מחייבים שימוש בחומר נוסף.
 
קבוצה מהמחלקה לבקרה ביולוגית במכון ויצמן למדע, בראשות פרופ' מיכל נאמן, ובהשתתפות ד"ר בתיה כהן, ותלמידות המחקר ויקי פלקס וקרן זיו, גילתה באחרונה גן, העשוי לדווח ביעילות על תהליכים ביולוגיים. גן זה, הקרוי פריטין, מקודד לחלבון שממלא תפקיד חשוב בגוף: הוא לוכד ברזל מהתאים ומנטרל אותו. באמצעות הגברת הביטוי של הגן (דבר שגורם להגדלת שיעור החלבון פריטין בגוף), אפשר להגדיל את אגירת הברזל. השינויים בכמות הברזל ניתנים לזיהוי באמצעות MRI - ללא צורך במתן חומר חיצוני נוסף כלשהו. הרעיון הזה החל במחקר משותף של פרופ' נאמן עם ד"ר יואב צתרי ז"ל. 
 
גן הפריטין הוחדר למקטע די-אן-אי מעגלי שהוזרק לעכברים. כדי לבדוק את אמינות הדיווח של הפריטין צירפו אליו גן מדווח ותיק ומנוסה - GFP. מהשוואת הדיווחים העצמאיים של כל אחד מהגנים אפשר ללמוד על מידת הדיוק של הגן המדווח החדש. בנוסף לכך, צורף גם גן המגיב לנוכחותה של התרופה האנטיביוטית טטרציקלין. גן זה מתפקד כמעין מפסק, המפעיל ומכבה בעת ובעונה אחת את שני הגנים המדווחים. כך אפשר לוודא שמקור המידע המתקבל הוא אכן בגנים המדווחים, ולא בפעילותם של גנים אחרים.
 
במחקר שתוצאותיו פורסמו בכתב-העת המדעי Nature Medicine הראתה קבוצת המחקר, כי הפריטין פועל כגן מדווח מדויק, יעיל ואמין. דיווחיו מהכבד, מתאי האנדותל (התאים המדפנים את כלי הדם), ומשלבים שונים במהלך ההתפתחות העוברית של עכבר, נקלטו ב-MRI ללא צורך במתן  חומר חיצוני כלשהו.
 
ד"ר כהן: "ממצאים חדשים אלה מראים, כי החלבון פריטין עשוי לדווח על ביטוי גנים ועל פעילותם הביולוגית ביעילות רבה יותר בהשוואה לגנים מדווחים אחרים שאפשר לקלוט את דיווחיהם ב-MRI. גישה זו עשויה לסייע בחקר פעילותם של גנים שונים בתהליכי התפתחות, ובמעקב אחר תאים נודדים בגוף. כמו כן אפשר יהיה להשתמש בשיטה בחקר מודלים של מחלות שונות, למשל בכבד ובמוח, ובמעקב אחר התפתחות גידולים".   
 
פעילות הגן המדווח פריטין בתאי אנדותל המדפנים את כלי הדם במוח של עכברים בוגרים. חתכים מאזורים שונים במוח עכברים הנושאים את הגן המדווח (בשורה התחתונה) מראים פעילות גבוהה יותר של חלבון הפריטין (המתבטאת בצבעים אדומים יותר) בהשוואה לאזורים אלה בעכברים שאינם מבטאים את הגן המדווח (בשורה העליונה)
 
 
פעילות הגן המדווח פריטין בדופן כלי דם של עוברי עכברים. בשורה העליונה נראות הדמיות MRI של עכברה בהריון. חתכי האורך מראים את הכבד (L), לב (H), מוח (B) ושליה (P). בשורה התחתונה - מיפוי ערכי R2 שנמדדו באמצעות MRI. העוברים המהונדסים הנושאים את הגן המדווח (מימין) מראים פעילות גבוהה יותר של חלבון הפריטין (המתבטאת בצבעים אדומים יותר) בכבד ובלב, בהשוואה לאחיהם שאינם נושאים את הגן המדווח (משמאל)
 
מדעי החיים
עברית

עמודים