הסרטן מתחיל בגנים. כאשר גנים מסוימים מתבטאים יותר מדי, או פחות מדי, משתבשים מנגנוני הבקרה של התאים על תהליכי הגידול, הריבוי והמוות, דבר שבמקרים רבים, מוביל להתפתחות סרטן. אבל ברוב המקרים, ניסיונותיהם של מדענים רבים, במקומות שונים בעולם, לזהות סימנים גנטיים מוגדרים לנטייה להתפתחות סרטן, לא עלו יפה.

"ייתכן", אומר ד"ר עמוס תנאי, מהמחלקה למדעי המחשב ומתמטיקה שימושית במכון ויצמן למדע, "שאי-ההצלחה בתחום זה נובעת מכן שאזורי החיפוש היו פשוט מוגבלים וצרים מדי". תפיסה זו הובילה את ד"ר תנאי, בשיתוף צוות רב-תחומי של מתמטיקאים וגנטיקאים משלוש קבוצות מחקר, לבצע חיפוש נרחב אחר סמנים לסרטן הערמונית ב"מדבר גנים" גדול. באמצעות שיטות חדשניות ורבות-עוצמה הם סרקו חלקים גדולים בגנום האדם, בחיפושם אחרי שינויים קטנים שיכולים להגדיל את הסיכון להתפתחות סרטן. זיהוי מיקומם ואופיים של שינויים קטנים אלה עשוי להגדיל במידה רבה את "בנק המטרות" שאליהן אפשר לכוון תרופות נוגדות סרטן שיפותחו בעתיד. ממצאים אלה פורסמו באחרונה בכתב-העת המקוון PLoS Genetics.

הרצפים הארוכים של הדי-אן-אי, המכונים "מדבריות גנים", קרויים כך מכיוון שהם אינם מכילים גנים שמקודדים מידע הדרוש לייצור חלבונים; אבל למעשה, הם אינם צחיחים. הגנים המקודדים חלבונים מהווים רק חלק קטן מהדי-אן-אי של גנום האדם. רוב המקטעים הגנטיים שאינם מקודדים חלבונים, ומאכלסים את "מדבריות הגנים", משפיעים על פעולתם של שכניהם, הגנים המקודדים חלבונים, ומבקרים אותם. כך, למשל, לפני שנים אחדות התברר שאחד מה"מדבריות" האלה, הממוקם בכרומוזום שמונה, וקרוי 8q24, מעורב בהתפתחות סרטן. מדובר ברצף גנטי שאורכו כ-500,000 בסיסים (ה"אותיות" של הצופן הגנטי). בזמן שבו התגלתה התגלית הזאת לא היו בידי המדענים כלים שיכולים לסרוק כמות כזאת של מידע. "אבל המהפכה החדשה בטכנולוגיית הפיענוח של רצפים גנטיים איפשרה לנו לחקור רצף גדול בניסוי אחד, ולהתמקד בגרסאות הגנטיות הקשורות לסרטן", אומר ד"ר תנאי.

יחד עם תלמידי המחקר גלעד לנדן ורם ישק ממכון ויצמן למדע, גרהרד קואצ'י ולי ג'יה מאוניברסיטת דרום קליפורניה, ומתיו פרידמן מאוניברסיטת הרווארד ואחרים, השתמש ד"ר תנאי בטכנולוגיות מתקדמות ומהירות למדידה של פעילות חלבונים על גבי הדי-אן-אי במטרה למפות חלק מכרומוזום שמונה, המשתרע לאורך כמה מיליוני בסיסים. תוצאות הסריקה הגנומית נותחו בשיטות מתמטיות חדשניות, שאיפשרו לחוקרים לתמצת את מיליוני המדידות שנאספו בניסוי ל"מפה גנטית", בה נצבעו מקטעים שונים ברצף הגנומי בצבעים שונים - בהתאם לזהות החלבונים הפועלים בהם.

המפה הובילה את החוקרים לזיהוי "נקודות חמות" - אזורים שבהם רצפי הדי-אן-אי אינם מקופלים אלא "פתוחים", ולכן נגישים לפעילות. בהמשך, במעבדה, הם התמקדו בנקודות החמות האלה, בודדו את הרצפים הגנטיים החשודים, והחדירו אותם - בטכניקות של הנדסה גנטית - לתוך תאים, במטרה לבחון את הדרך שבה הם ישפיעו על תיפקודם.

 

אחדים מרצפי הדי-אן-אי האלה תיפקדו כ"מגברים" - קטעי צופן המעצימים את הפעילות הגנטית. רצפי המגברים של חולי סרטן נתגלו כבעלי עוצמת פעילות גדולה פי כמה מרצפי המגברים באנשים בריאים - למרות שהשינוי ברצף הדי-אן-אי עצמו הוגבל לאות אחת בלבד. כך הצליחו המדענים לצמצם את רשימת השינויים הגנטיים החשודים בגרימת סרטן מאלפים רבים לכמה בודדים.

 

כאן עלתה השאלה: כיצד שינוי בנוקליאוטיד אחד (מתוך כ-500,000 ה"אותיות" המרכיבות את הרצף) יכול לגרום לסרטן? ואיזה גן, או גנים, בדיוק, מגבירים את פעילותם בהשפעת הגרסאות החשודות של המגברים הגנטיים שזוהו? ייתכן שהתשובה נמצאת קצת מעבר לשולי מדבר הגנים 8q24, בגן הקרוי Myc. פעילות מוגברת של גן זה קשורה לסוגים רבים של סרטן, ולכן המדענים מניחים שזהו הגן המושפע מהמגבר שבו חלו השינויים שמופו וזוהו.

 

הגן החשוד (Myc) הוא אמנם הגן השכן הקרוב ביותר למקטעים שבהם ממוקם המגבר הגנטי, אבל המרחק הפיסי האמיתי ביניהם גדול מאוד. המדענים סבורים שעל-אף המרחק הזה, מקיימים הגן והמגבר תקשורת ישירה ביניהם. סברה זו מבוססת על הדרך שבה הדי-אן-אי מתקפל ומתפתל כדי ליצור אריזה צפופה. המדענים סבורים שפיתולים צפופים אלה מאפשרים מגע פיסי בין שני המקטעים שמיקומיהם לאורך הרצף מרוחקים זה מזה. תופעה דומה נצפתה באחרונה במקטע אחר של 8q24, ולכן המדענים סבורים שייתכן שמדובר בתופעה נפוצה אשר מאפשרת למקטעים שממוקמים בלב "מדבר גנטי" להשפיע על גנים המקודדים חלבונים שממוקמים רחוק מהם. ד"ר תנאי: "אנו רגילים לחשוב על הצופן הגנטי כעל מעין ספר עצום ש'דפיו' (הגנים) ממוספרים ברצף, אבל למעשה הוא דומה יותר לספגטי - או לאינטרנט, שקיימים בו קישורים מכל מקום לכל מקום. עכשיו אנחנו מתחילים לפרום את הסבך הזה ואת הקשר שלו לסרטן, והממצאים שלנו מצביעים, כך אנו מקווים, על כיוונים חדשים לפיתוח דרכים עתידיות למניעה, לאיבחון ולטיפולים יעילים יותר."

 

ד"ר עמוס תנאי נולד במושב מולדת, וקיבל תואר ראשון ושני במתמטיקה מאוניברסיטת תל-אביב. בעת לימודיו לתואר השני הוביל צוות מחקר שפיתח אלגוריתמים בשביל חברת התוכנה "סכמה", ואז ייסד, יחד עם שותף, חברת הזנק לפיתוח טכנולוגיה לרשתות אופטיות, שנקראה "אופטיוורה טכנולוגיות". הוא ניהל את מחלקת המו"פ בחברה זו במשך שנתיים, אבל העניין שלו במדעי החיים הוביל אותו בחזרה לאוניברסיטת תל-אביב, שם קיבל תואר שלישי בביולוגיה חישובית בשנת 2005. אחרי שביצע מחקר בתר-דוקטוריאלי במרכז ללימודי פיסיקה וביולוגיה באוניברסיטת רוקפלר, חזר ד"ר תנאי לארץ והצטרף, בשנת 2007, למחלקה למדעי המחשב ומתמטיקה שימושית במכון ויצמן למדע. "מה שמרגש במדע", הוא אומר, "הוא החידוש המתמיד. אתה יכול לשאול שאלות גדולות. אתה יכול למצוא להן תשובות. אבל התשובות האלה תמיד יובילו לרשימה של שאלות חדשות".

 

ד"ר תנאי נשוי לרותם ואב לשלושה ילדים. בזמנו הפנוי הוא אוהב לנגן ג'ז בפסנתר.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

שוב אנחנו מתגלשים
רוכבים על הגלים,
הנה בא עוד גל גדול
זהירות, רק לא ליפול,
מחוף בת ים עד הרצליה -
זה רק אני והגלשן שלי.

 

 

כל בלש טוב אשר נדרש לפענח תעלומה יודע, כי אין די בממצאים שנאספו בזירת הפשע עצמה, וכי עליו לבנות תמונה שלמה ומפורטת ככל האפשר של ההתרחשויות שקדמו לו. אירועים שוליים לכאורה, מרוחקים במקום ובזמן, עשויים להתגלות כבעלי השפעה עמוקה ומכרעת. גם חוקרים המפענחים תעלומות ביולוגיות צריכים בדרך כלל להתרחק מאור הפנס. המפתח לפתרון טמון, לעיתים קרובות, במקומות בלתי צפויים - ב"רגע שלפני", ובאירועים צדדיים כביכול. מה עברה מולקולת חלבון לפני שהתקפלה למבנה הסופי והפעיל? כיצד משפיעה ה"היסטוריה" של החלבון על פעילותו? איך מחפשים חלבונים את אתרי הקישור שלהם על סליל הדי-אן-אי לפני שהם נצמדים אליו?

אלה הן מספר דוגמאות לשאלות המעסיקות את ד"ר קובי לוי, מהמחלקה לביולוגיה מבנית במכון ויצמן למדע. ד"ר לוי משתמש במודלים חישוביים ובכלים תיאורטיים נוספים כדי לחקור מערכות ביולוגיות, אליהן הוא ניגש מנקודת מבט כימית-פיסיקלית. המודלים המפושטים שהוא יוצר מציגים באופן מינימליסטי תופעות ביולוגיות מורכבות, במטרה להסביר כיצד פועלים ומתפקדים חלבונים ומולקולות ביולוגית גדולות נוספות, כמו די-אן-אי ואר-אן-אי. ד"ר לוי מקווה, שמחקר זה ישפוך אור על תהליכים ביולוגיים יסודיים וחיוניים, ויסייע בהבנת הגורמים לשיבושים במבנה ובתיפקוד של מולקולות אלה - שיבושים אשר אחראים לשורה ארוכה של מחלות, בהן מחלות ניווניות של מערכת העצבים וסרטן.

  
אחת השאלות הנחקרות במעבדתו של ד"ר לוי מתמקדת בשינויים שעוברים  נקשרות לשלד חומצות האמינו שלו - ומוסרות ממנו. ידוע כי שינויים אלה משפיעים על תיפקודו של החלבון - הם מהווים "מתג" אשר מפעיל ומפסיק את פעילותו, וגם מווסתים את עוצמת הפעילות. אך האם הם משפיעים גם על זהות החלבון ועל תכונותיו? מחקר שפורסם באחרונה בכתב העת "רשומות האקדמיה הלאומית למדעים של ארה"ב" (PNAS) מראה, כי קישור מולקולות סוכר לחלבון משפיע על יציבותו. ד"ר לוי והחוקרת הבתר-דוקטוריאלית מקבוצתו, ד"ר דלית שנטל-בכור, יצרו מודל פשוט של חלבון, בו כל חומצת אמינו מיוצגת על-ידי חרוז יחיד. לאחר מכן חיברו שני סוגים של מולקולות סוכר לשלד החלבון במיקומים ובכמויות משתנות, ויצרו כ-60 גרסאות של החלבון המקורי. התוצאות שהתקבלו באמצעות המודל תאמו את התוצאות הניסיוניות, לפיהן יציבותו התרמודינמית והקינטית של החלבון גדלה עם העלייה בכמויות מולקולות הסוכר.

בהמשך השתמשו החוקרים במודל כדי להבין מדוע עולה היציבות של החלבון המסוכר. בניגוד להנחה האינטואיטיבית, כי הסוכרים מגבירים את יציבות המבנה המקופל של החלבון, החוקרים הופתעו לגלות כי התשובה טמונה דווקא בשלב שלפני הקיפול - הסוכרים מגבירים את חוסר-יציבותו של המבנה הלא-מקופל, וכך "מעודדים" אותו להתקפל. "השינויים הכימיים שעוברים החלבונים, כמו הוספת קבוצות סוכר או זרחן, מעשירים את תכונותיהם מעבר לאלו שנקבעות על-ידי רצף חומצות האמינו. אפשר לראות בהם דרך חסכונית שפיתח הטבע כדי להגדיל במידה ניכרת את מאגר החלבונים. פיענוח הקוד הטמון ברצף חומצות האמינו וביחסי הגומלין עם השינויים הכימיים שעובר החלבון במהלך חייו בתא הוא הכרחי להבנת תיפקוד חלבונים", אומר ד"ר לוי. "בטבע, הסוכרים מתפקדים כמעין וסת הקובע כמה מהחלבון יהיה במצב מקופל, וכמה במצב פרום". בהמשך הוא מתכנן להשתמש במניפולציות דומות כדי להגביר את יציבותם של  חלבונים באמצעות חומר אחר - פוליאתילן-גליקול. חומר זה משמש בתעשייה הביוטכנולוגית להארכת חיי המדף של חלבונים, והבנת העקרונות העומדים בבסיס התופעה הזאת תסייע ליצור חלבונים עמידים יותר. מדובר בבעיה מורכבת, שכן לא רק כמות החומר משפיעה, אלא גם המיקום בו הוא נקשר לשלד החלבון. הגדרת האתרים המתאימים לקשור פוליאתילן-גליקול עשויה להשתנות מחלבון לחלבון, אך ד"ר לוי מקווה כי ניתן יהיה לנסח עקרונות כלליים לקביעת האתרים המתאימים ביותר.

תחום נוסף אותו בודק ד"ר לוי באמצעות המודלים שלו הוא יחסי גומלין בין חלבונים לבין סלילי די-אן-אי. קישור מולקולות חלבון לאתרים ייחודיים על הדי-אן-אי הוא תנאי לתהליכים ביולוגיים חיוניים כמו ביטוי גנים, תיקון נזקים בדי-אן-אי, ו"אריזת" הדי-אן-אי במבנה קומפקטי. קישור כזה מחייב שילוב של מהירות ודיוק - החלבונים מצליחים למצוא את האתר הנכון, מתוך מיליון עד מיליארד אפשרויות, בתוך פרק זמן שנע בין שנייה אחת לעשר שניות. כיצד הם עושים זאת? במחקר שהתפרסם באחרונה בכתב העת Journal of Molecular Biology יצרו ד"ר לוי ותלמיד המחקר אוהד גבעתי מודל אשר בוחן את "שיטות החיפוש" האפשריות: אפשרות אחת היא סריקה יסודית ומדויקת, בסיס אחר בסיס, של רצף הדי-אן-אי. אפשרות אחרת היא דגימה אקראית של הרצף תוך דילוגים מהירים על הסליל וקפיצות בין סלילים סמוכים. המודל הראה, כי החלבון נע על סליל הדי-אן-אי בצורה ספיראלית, וכי החיפוש היעיל ביותר מורכב מ-80% דילוגים ו-20% גלישה לאורך הדי-אן-אי, שילוב שמבטיח סריקה מהירה ומדויקת כאחד. בהמשך ישתמשו החוקרים במודל כדי לחקור שאלות נוספות הקשורות ביחסי הגומלין בין חלבון לדי-אן-אי, כמו, לדוגמא, ההבדלים בין מולקולה דו-גדילית לבין מולקולה חד-גדילית, ואת "הרגלי הגלישה" של צברי חלבונים.

 

 

 

 

מדעני מכון ויצמן למדע, אשר פיתחו שיטה חדשה לשיחזור גנטי של שושלות יוחסין של תאים חיים, השתמשו בה למעקב אחר התפתחות סרטן, והראו כי התהליך הסרטני החל מתא בודד.

 

היכולת לעקוב אחר שושלות יוחסין של תאים חיים עשויה לסייע בפתרון שאלות מדעיות ורפואיות, כגון: האם מסוגלים תאי מוח להתחדש, והאם יכולות נשים בוגרות לייצר ביציות חדשות? בעבר נקבעו רק "עצי משפחה" של אורגניזמים פשוטים הבנויים מכמה אלפי תאים בלבד. לכן, השיטה שפיתחו פרופ' אהוד שפירא ותלמידי המחקר דן פרומקין ואדם וסרשטרום, המאפשרת שיחזור "עצי משפחה" של אורגניזמים גדולים יותר, לרבות בני-אדם, עוררה עניין רב בקהילה המדעית והרפואית, והובילה לשיתוף הפעולה שהניב את המחקר המתפרסם כעת.

 

גוף האדם מכיל כ-100 טריליון תאים שכולם צאצאיו של תא בודד, הביצית המופרית (הזיגוטה). תאים שתהליך ההתפתחות שלהם מהביצית המופרית התבצע במספר קטן של חלוקות הם צאצאים קרובים יחסית (בדומה לענפים המייצגים ילדים ונכדים בעץ המשפחתי). לעומתם, קיימים בגוף האדם תאים שתהליך ההתפתחות שלהם כלל מאות ואפילו אלפי חלוקות (דורות רחוקים של תאים). היכולת לדעת את מספר החלוקות שנדרשו להתפתחותם של תאים מסוימים מהביצית המופרית ("עומק" התאים), עשויה לסייע בהבנת שאלות חשובות הנוגעות לתיפקוד הגוף גם במצב רגיל וגם בזמן מחלה. השיטה שפיתחו פרופ' שפירא ותלמידיו מאפשרת לקבוע את ה"עומק" באופן מדויק.

השיטה התיאורטית החדשה מבוססת על רעיון פשוט: מחקרים קודמים הראו, שבכל פעם שתא מתחלק, נוצרות מוטציות בלתי מזיקות, כך ש"קרובי משפחה" של התא בדורות רחוקים צוברים מוטציות רבות ומתרחקים מרצף הדי-אן-אי המקורי של הביצית המופרית. בהסתמך על התופעה הזאת פיתחו המדענים שיטה המבוססת על ניתוח מידע גנטי באמצעות הדמיה ממוחשבת. הם התמקדו בחקר אזורים מסוימים במטען הגנטי המכונים "מיקרו לוויינים", שידוע כי מתחוללות בהם מוטציות רבות יחסית. מיקרו לוויינים אלה הם מקטעי די-אן-אי ש"ביטוי" גנטי מסוים, המורכב מכמה אותיות גנטיות (נוקליאוטידים), חוזר בהם שוב ושוב, פעמים רבות. המוטציות המתחוללות בהם מופיעות כתוספות או כקיצורים באורך הקטע. המדענים הצליחו להוכיח, כי המוטציות הזעירות האלה מכילות מידע שדי בו כדי לחשב במדויק שושלות יוחסין גדולות מאוד ומורכבות

 

לאחר שהפעילו את השיטה בהצלחה על כמה דורות של עכברים, החליטו פרופ' שפירא ותלמידיו לשחזר, לראשונה, את עץ המשפחה של תאי גידול סרטני. לשם כך שיתפו פעולה עם פרופ' גדעון רכבי מהמרכז הרפואי על-שם שיבא בתל-השומר, ועם מדענים נוספים. "מפתיע להיווכח, כי לאחר כמה עשורים של מחקר מדעי, התהליך הבסיסי של גדילה והתפשטות תאים סרטניים עדיין שנוי במחלוקת", אומר פרופ' שפירא. "מצד שני, מפני שהתחלת התהליך הסרטני וחלק גדול מהתפתחות הגידול מתחוללים לפני האבחון, היכולת לזהות את השלבים הראשונים של התהליך מחייבת שיטות רטרוספקטיביות, שרק מעטות מהן עמדו לרשות המדענים".

 

באמצעות שיחזור עץ משפחה של תאי גידול סרטני, וניתוח המוטציות שהצטברו בתאים, יכולים המדענים לבחון את תהליכי ההתפתחות שהובילו למצב הנוכחי, ולגלות היבטים שונים בהיסטוריה ההתפתחותית שעשויים לשפוך אור חדש על התפתחות הסרטן. פרופ' שפירא: "אנחנו מתכוונים ליישם את השיטה בחקר שאלות מפתח בסרטן, כגון: מתי ואיפה מתחיל הגידול? מתי מתחילות להתפשט גרורות סרטניות? האם ניתן לחזות את חומרת הסרטן על-פי 'עומק' תאי הגידול? והאם טיפול כימותרפי פוגע בעוצמות שונות בתאים בעלי תכונות 'משפחתיות' שונות, כגון 'עומק' גדול יותר?"

 

הממצאים, המתוארים בכתבת השער  של כתב-העת המדעי CANCER RESEARCH, מראים כי תאי סרטן מסוג לימפומה התחלקו בקצב כפול בהשוואה לתאי ריאה בריאים. השיטה החדשה איפשרה גם חישוב מדויק של גיל הגידול ואיפיון דפוס הגדילה שלו. בחינה נוספת אישרה את ההשערה הוותיקה, כי תהליך סרטני מתחיל מתא בודד.

המדענים סבורים, כי חקר עצי משפחה של תאי סרטן עשוי לשפר את הבנת התהליכים הסרטניים, ובכך לקדם פיתוח של שיטות טיפול ותרופות חדשות.