יצורים בני כלאיים ריתקו את דרווין כל חייו. העובדה שמינים קרובים מסוגלים ליצור צאצאים משותפים, בעלי תכונות של שניהם, אבל בדרך כלל אינם מסוגלים להתרבות ולהעביר את התכונות האלה לדור שלישי, הייתה בעיניו הוכחה נוספת לתיאוריה שהמינים מתרחקים זה מזה בהדרגה. עכשיו, 200 שנה לאחר הולדתו של דרווין, מדעני מכון ויצמן למדע בוחנים, באמצעות אורגניזמים בני כלאיים, מה גורם למין אחד להיות שונה מהשני ומה קורה בבני כלאיים.

 

דרווין לא שמע על גנים כאשר הציע את תיאוריית האבולוציה בספרו "מוצא המינים". עכשיו, לאחר פיענוח הצופן הגנטי, מתברר שמוטציות גנטיות אחראיות רק לחלק מההבדלים בין המינים. רוב ההבדלים נובעים מהדרך שבה הגנים האלה מתבטאים - "נקראים" - כדי ליצור את החלבונים שהם מקודדים. כיצד ההבדלים האלה מתפתחים באבולוציה?

 

פרופ' נעמה ברקאי מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית, פרופ' אבי לוי מהמחלקה למדעי הצמח, ותלמידי המחקר איתי תירוש ושרון ריכב, מצאו שדרך אחת לחקור את ההבדלים בין שני מינים של שמרים היא לאחד את החומר הגנטי שלהם ביחד, וליצור שמר היברידי, כלומר בן כלאיים. ממצאי מחקרם פורסמו באחרונה בכתב העת Science.

 

כמו בתאי האדם, תאי השמרים ההיברידיים הם בעלי שתי מערכות גנים ("אללים"), אחת מכל הורה. מי מרצפי הדי-אן-אי הממלאים תפקיד בהתבטאות הגנים יהיה שונה בין בני כלאיים שונים, והיכן הם ממוקמים בגנום? האם הם קשורים באופן פיסי לגן ("ציס"), כמו המקטעים המאתחלים ("פרומוטורים") שפועלים כמתגי הפעלה גנטיים? או שהם ממוקמים במקום מרוחק בגנום, ומשפיעים ממנו ("טרנס")? באמצעות טכניקה שפיתחו לזיהוי התבטאות של אללים בודדים בחנו המדענים דפוסי ביטוי בבני הכלאיים, והישוו אותם לאלה של הוריהם. כשההבדלים בין ההורים נשמרו בשמר ההיברידי, הסיקו המדענים שהגורם המבדיל קשור פיסית לגן המושפע ("ציס"). גורמים אלה משפיעים רק על האלל שאליו הם קשורים. אבל, אם דפוסי ההתבטאות היו שונים בין הורה להורה והפכו לזהים בשמר ההיברידי, הסיקו המדענים כי גורמי ה"טרנס", הממוקמים במקום אחר בגנום, אחראיים להבדל (גורמים אלה משפיעים על שניהאללים כאחד).

 

המדענים מצאו שגורמים מסוג "ציס" הקשורים פיסית לגנים המושפעים עברו יותר שינויים אבולוציוניים: הם היו אחראיים ליותר הבדלים בתהליכי התבטאות הגנים, בהשוואה לגורמים הממוקמים רחוק מאיזור ההשפעה ("טרנס"). גורמים מסוג "ציס" לא הושפעו לכאורה מהדרך שבה השמרים גודלו. לעומת זאת, גורמי ה"טרנס" היו רגישים לסביבת שבה גדלו השמרים (ניכרו הבדלים משמעותיים בין גידול בתנאים טובים לבין גידול בתנאי מצוקה). עוד נמצא, כי גורמי ה"טרנס", המרוחקים מהאיזור שעליו הם משפיעים, נוטים להתמקם בגנום באזורים שפרופ' ברקאי וחברי קבוצת המחקר שהיא עומדת בראשה זיהו בעבר כפתוחים במיוחד לשינוי אבולוציוני.

 

אבל ישנם מספר גדול של גורמי "טרנס" בגנום - מגורמי השיעתוק שנקשרים ישירות אל הגנים ועד לקולטנים שקולטים מידע המגיע אל התא מהסביבה. מי מהם עבר שינוי? בהמשך המחקר הופתעו המדענים לגלות, שהשינויים הנפוצים ביותר היו בגורמים העוסקים בחישת הסביבה והעברת המידע הזה אל הגנים. במילים אחרות, התגובה של האבולוציה לתנאים משתנים הייתה כיוון מנגנוני התקשורת של התא עם סביבתו. שוב הוכח שהתקשורת אשמה.

 

המדענים הבחינו בכך, שהשמרים ההיברידיים התאימו לתיאור של דרווין על אורגניזמים שמרוויחים מהיותם בני-כלאיים (הם גדלו מהר יותר מהוריהם), והציעו הסברים לתופעה. הסבר אפשרי אחד מבוסס על העובדה, שגורמי "ציס" ו"טרנס" משלימים לעיתים זה את זה (גורם "ציס" חלש בגן אחד עשוי ללוות גורם "טרנס" חזק, ולהיפך). במקרים מסוימים, שילוב של "ציס" ו"טרנס" חזקים באלל השני עלול לגרום לביטוי יתר בגן. במצב כזה, המדענים ציפו למצוא אלל אחד בעל רמת ביטוי גבוהה במיוחד. זה, אכן, היה המצב ב-20% מהמקרים. בשאר המקרים היו שני האללים בעלי רמות ביטוי דומות, אבל בכל זאת מעבר לטווח של ההורים.

 

להפתעתם, כאשר זיהו את הגנים שפועלים ברמת ביטוי מוגברת כתוצאה מהכלאה בין שני מיני השמרים, גילו המדענים שמדובר בעיקר בגנים הממלאים תפקיד בנשימה - התהליך בו משתמשים השמרים בסוכר ולעיתים גם בחמצן כדי לייצר אנרגיה. המינים הטהורים ממעטים להשתמש בחמצן. הם שמרו על הגנים הנחוצים לנשימה, אבל הפחיתו את הביטוי שלהם באמצעות גורמי "טרנס". כנראה, השילוב בין שני המינים גרם לגנים האלה "לצאת מהמחתרת" ולהגביר את רמת הפעילות של מנגנון הנשימה. ייתכן שפעילות זו תרמה להאצה בגידול.

 

המנגנונים לדפוסי ביטוי גנטיים חדשים בבני תערובת עשויים להסביר הבדלים שונים בין בני הכלאיים להוריהם. רוב בני הכלאיים הם עקרים ואינם מסוגלים להתרבות (לדוגמא פרד, שהוא בן כלאיים של חמור וסוס). אבל, ישנם מינים שמסוגלים להתרבות בשיטות אחרות, והכלאת הגנום עשויה להוות דרך נוחה להשגת תכונות גנטיות חדשות במהירות. פרופ' לוי: "השמר משרת אותנו כדוגמא נפלאה שעוזרת לנו להבין איך גנומים שמתרחקים זה מזה פועלים באורגניזמים מורכבים. עכשיו אנחנו מתכוננים ליישם את מה שלמדנו מהשמרים בחיטת הלחם - מין שמכיל גנומים שונים מאוחדים בגרעין אחד".

 

 

 

 

רבותי ההיסטוריה חוזרת
שום דבר לא אבד, לא נשכח

 

לפעמים נדמה לנו שההיסטוריה חוזרת על עצמה, אולם במקרים רבים נכון יותר להגיד שההווה הוא המפתח לעבר. כך, למשל, בתחום הגיאולוגיה: תהליכים ארוכי טווח, שעיצבו את פני כדור-הארץ במשך מיליארדי שנים, נמשכים עד ימינו אנו, ולכן חקר התופעות העכשוויות עשוי לפתוח צוהר להבנת תהליכים שהתחוללו בעבר הרחוק. עיקרון דומה מנחה את עבודתם של אתנו-ארכיאולוגים, אשר חוקרים חברות מסורתיות בנות ימינו במטרה לשפוך אור על דרך חייהן של חברות קדומות. ד"ר רות שחק-גרוס, שהחלה את דרכה האקדמית בתחום הגיאולוגיה, נחשפה לגישה האתנוגרפית כאשר עשתה את צעדיה הראשונים בעולם הארכיאולוגיה. "הרעיון לענות על שאלות ארכיאולוגיות באמצעות מחקר ביישובים של חברות מסורתיות בנות ימינו, ולהשליך על העבר, תפס אותי מיד", היא אומרת, "זיהיתי שם עיקרון שדיבר אלי, שהושרש בי מראשית דרכי האקדמית. הרקע האקדמי שלי, ששילב גיאולוגיה עם אתנו-ארכיאולוגיה, הוביל באופן טבעי למחקר העוסק בחומרים טבעיים ובחומרים מעשה ידי אדם אשר נמצאים ביישובים מודרניים ועתיקים".

 

עבודת מחקר שביצעה ד"ר שחק-גרוס בקניה מדגימה את יתרונות הגישה הגיאו-אתנו-ארכיאולוגית לזיהוי מכלאות של עדרי בעלי חיים. מלווה באדם זקן בן שבט המסאי, היא אספה דגימות קרקע מהכפר בו הוא חי כיום, ומשרשרת כפרים נטושים שבהם חי בעבר. כך הצליחה ליצור "ציר זמן" המתאר את התפרקותו של החומר האורגני לאורך 40 שנה. בהנחייתו של פרופ' סטיב ויינר במרכז קימל לארכיאולוגיה במכון ויצמן למדע, פיתחה ד"ר שחק-גרוס שיטה לזיהוי אזורי מרבץ של עדרי רועים בהסתמך על מיגוון דגימות קרקע ובדיקות מיקרוסקופיות, הכוללות אנליזה של פיטוליתים - חומרים מינרליים ממקור צמחי אשר מגיעים, דרך המספוא, לגללי בעלי-החיים. בדיקת הפיטוליתים, וחומרים מינרליים נוספים שנוצרים במעיים של חיות העדר, איפשרה לה לזהות מכלאות של בעלי-חיים זמן רב לאחר התפרקותה של העדות הישירה יותר והיציבה פחות לנוכחותן - החומר האורגני.

 

בהמשך דרכה הצטרפה לחפירה בתל דור עם משלחת ממרכז קימל, שם ניתנה לה הזדמנות ליישם את השיטה שפיתחה. ביחד עם שותפיה למחקר מישראל ומספרד הראתה ד"ר שחק-גרוס, כי משטחי אבקה לבנה שנמצאו בעיר הם למעשה מצבורי פיטוליתים שמקורם בגללי בעלי-חיים ששוכנו במכלאות בתוך העיר (ואינם רצפות טיח מעשה ידי-אדם, כפי שסברו עד אז). כמו כן נמצאו עדויות לשימוש בגללי בעלי-חיים כחומר בעירה. ממצאים אלה מראים, כי הפרדה מוחלטת בין התיישבות בעלת אופי כפרי להתיישבות עירונית - כפי שאנו מכירים כיום - התחוללה רק מאוחר מכפי שמקובל היה לחשוב, בסוף המאה השישית לפנה"ס. כך שפכו המדענים אור חדש על אופיה של "המהפכה האורבנית" באגן הים התיכון.

 

ד"ר שחק-גרוס, מרצה בכירה במחלקה ללימודי ארץ ישראל וארכיאולוגיה באוניברסיטת בר אילן, הגיעה למרכז קימל כמדענית אורחת במסגרת תוכנית משותפת שיזם פרופ' ויינר. את הפיטוליתים וחומרים אחרים שהיא מאתרת בדגימות עפר ואפר היא מזהה באמצעות שיטות אנליטיות שונות (כמו ספקטרוסקופיית אינפרא-אדום ובדיקת היחסים הכמותיים בין איזוטופים יציבים של חמצן ופחמן), והמבנה המורפולוגי והסידור המרחבי שלהם נקבע באמצעים מיקרוסקופיים שונים. כל אלה מאפשרים לה, בין היתר, לקבוע את סוג המזון שאכלו חיות המשק, וכך להגיע לתובנות לגבי החברות שחיו באותם אתרים. "כיום, מעטות הן החפירות הארכיאולוגיות המתקיימות ללא גיבוי מתחום מדעי הטבע".

 

באחד ממחקריה האתנו-ארכיאולוגיים האחרונים, המבוצע יחד עם פרופ' ישראל פינקלשטיין מאוניברסיטת תל-אביב, עלה בידיה להדגים כיצד בדיקת חומרים, ובכללם פיטוליתים, יכולה לשפוך אור חדש על שאלות הנוגעות להיסטוריה של ארץ ישראל. מדובר במחלוקת שבמרכזה עומדים אתרי התיישבות שהוקמו ברחבי הר הנגב בתקופת הברזל, אשר תואמת את תקופת המלוכה המתוארת בתנ"ך (600-1,200 לפנה"ס). הסברה הרווחת, המבוססת על סיפורי התנ"ך, גורסת כי מבנים מסוימים אשר זוהו בחלק משרידי ההתיישבות הם מצודות שהוקמו על-ידי שלמה המלך להגנת הממלכה מפני מצרים, וכי הם הוחרבו על-ידי פרעה שישק במסעו צפונה בסוף המאה ה-10 לפני הספירה. פרופ' פינקלשטיין טען, כי מדובר במבנים שהקימו רועים-חקלאים, כשהוא מסתמך על עדויות "נסיבתיות" באופיין: המצודות לא הוקמו במיקומים אסטרטגיים וגם לא נבנו באופן אחיד - כיאה למבנה ממשלתי-צבאי. ד"ר שחק-גרוס אספה דגימות עפר ואפר רבות משני אתרים סמוכים לשדה-בוקר. בדיקותיה העלו, כי אכן ישנם שרידים של גללי חיות משק בחצר המרכזית של ה"מצודות". עם זאת, בעוד שחיות המשק בחברות רועים חקלאים מסורתיים ניזונות ממספוא המורכב מתוצרי הלוואי של קציר הדגנים - ולכן הגללים שלהן עשירים בפיטוליתים, שרידי הגללים באתרי הר הנגב עניים מאוד בפיטוליתים, ומשקפים תזונה המבוססת על שיחי בר ועל חזזיות. בנוסף לכך, לא נמצאו פיטוליתים שמקורם בדגנים מבויתים - כלומר בגידולים חקלאיים. מהממצאים עולה, כי ככל הנראה תושבי ה"מצודות" אכן היו רועים אך לא עסקו בחקלאות. ממצאים אלה נראה כי יש לבחון שנית את ההנחה שיישובי תקופת הברזל בהר הנגב הוקמו כחלק מממלכת יהודה. בנוסף, תיארוך של שרידי צמחים באמצעות פחמן רדיואקטיבי, שנעשה בשיתוף עם ד"ר אליזבטה בוארטו מאוניברסיטת בר-אילן ומרכז קימל במכון ויצמן למדע, הראה כי האתרים הוקמו בסוף המאה העשירית לפנה"ס ופעלו כמאה שנה - עד לסוף המאה התשיעית לפנה"ס. "ייתכן כי מסע שישק הוא דווקא זה שהוביל להקמת היישובים, ולא להחרבתם", אומרת ד"ר שחק-גרוס. "ומלבד זאת, העדויות רומזות כי מדובר ביישובים עונתיים. ייתכן כי התושבים נדדו להר הנגב ממקום אחר בעונה מסוימת של השנה, ויצאו ממנו בעונה אחרת". באמצעות בדיקות נוספות ינסו המדענים לקבוע באופן ברור יותר אם אכן מדובר בהתיישבות עונתית, ולהסביר את אופיה של ההתיישבות בהר הנגב בתקופת הברזל.

 

 

 

פיתוח מערכות יעילות להפרדת מים לרכיביהם - מימן וחמצן - באמצעות אור השמש, הוא אתגר מדעי שממקד אליו מאמצים רבים, במקומות שונים בעולם. מערכות כאלה עשויות לאפשר שימוש בגז המימן כבדלק נקי וידידותי לסביבה. עם זאת, רוב המערכות המלאכותיות הקיימות כיום אינן מצליחות "לספק את הסחורה", משום שהן מחייבות שימוש בחומרים כימיים שאי-אפשר למחזרם. גישה חדשה שפיתחו פרופ' דוד מילשטיין ושותפיו למחקר מהמחלקה לכימיה אורגנית במכון ויצמן למדע עושה צעד חשוב בהתמודדות עם האתגר הזה - באמצעות פיתוח גישה חדשה ל"פיצוח" מולקולות מים. במהלך עבודת המחקר, שפורסמה בכתב-העת המדעי Science, גילו המדענים גם מנגנון חדש ובלתי-מוכר להיווצרות קשרים כימיים בין אטומי חמצן, והבהירו את שלביו.

 

קישור שני אטומי חמצן שמקורם במולקולות המים ליצירת גז חמצן הוא התהליך שמהווה את צוואר הבקבוק בביקוע המים. הטבע כבר בחר בנתיב משלו כדי להתמודד עם הבעיה: הפוטוסינתזה, שמבצעים צמחים, היא המקור לכל החמצן שבאטמוספירת כדור-הארץ. על-אף ההתקדמות המשמעותית שחלה בהבנת הפוטוסינתזה, השאלה כיצד בדיוק פועלת המערכת אינה ברורה במלואה. קבוצות מחקר רבות ברחבי העולם מנסות לפתח מערכות פוטוסינתטיות מלאכותיות - אך עד כה בהצלחה מוגבלת למדי.

 

הגישה החדשה שפיתחו מדעני מכון ויצמן למדע כוללת רצף של תגובות עוקבות, המונעות על-ידי אור וחום, אשר מובילות לשחרור מימן וחמצן. עוד משתתפת בתהליך תרכובת מתכתית "חכמה" שתוכננה ופותחה במחקרים קודמים של הצוות. זהו צבר של מולקולות אורגניות, שבמרכזן ממוקם אטום של המתכת רותניום. בכל שלב של התהליך עובר הצבר החכם שינויים כימיים - שמאפשרים את קיומו של השלב הבא. "כאשר אנו חושפים את הצבר שנוצר בשלב השלישי והאחרון לאור, בטמפרטורת החדר, הזרז חוזר בחזרה למצבו המקורי, כך שאפשר לשוב ולהשתמש בו למחזור חדש של תגובות", אומר פרופ' מילשטיין.

 

בשלב הראשון, פעילות משותפת של המרכז המתכתי ושל החלק האורגני מאפשרת פירוק של מולקולות המים: נוכחות של הצבר החכם במים גורמת לשבירת הקשרים הכימיים בין החמצן והמימן. אטום מימן אחד נקשר לחלק האורגני של הצבר, ואטום מימן נוסף ואטום חמצן (קבוצת הידרוקסיד) נקשרים למרכז המתכתי. בשלב הבא של התהליך, שלב החום, מוסיפים מים לתערובת ומחממים אותה לטמפרטורה של 100 מעלות צלסיוס. שלב זה גורם לשחרור גז מימן מהצבר מקור אפשרי לדלק נקי - תוך קשירת קבוצת הידרוקסיד נוספת למתכת.

 

בשלב השלישי של התהליך - שלב האור - נוצר גז חמצן, ובסופו חוזר הצבר המתכתי למצבו המקורי. מדובר בממצא מפתיע, שכן עד כה לא היה ידוע שאפשר ליצור קשר בין שני אטומי חמצן בצורה זו. פרופ' מילשטיין וחברי הצוות שלו גילו גם את המנגנון הבלתי מוכר שבאמצעותו מתחולל התהליך. מתברר, כי במהלך השלב השלישי מספק האור את האנרגיה הדרושה להתלכדותן של שתי קבוצות הידרוקסיד, וליצירת מי-חמצן (H2O2). זהו קישור קצר-מועד, שכן מדובר בחומר בלתי-יציב, המתפרק במהירות למים ולאטום חמצן בודד. בהמשך מתלכדים שני אטומי חמצן ליצירת מולקולה של גז חמצן.

 

"חוסר היציבות היחסי של מי החמצן גרם למדענים להתעלם מאפשרות קיומו של השלב הזה, מתוך הערכה שהוא בלתי-סביר. אנחנו הראינו שהשלב הזה אכן מתקיים", אומר פרופ' מילשטיין. המדענים הצליחו להוכיח, כי הקשר בין שני אטומי החמצן נוצר בתוך מולקולה בודדת, ולא בין אטומי חמצן שמקורם במולקולות שונות - כפי שמקובל היה לחשוב - וכן כי מקורם בצבר מתכתי יחיד.

 

 

במחקר השתתפו החוקר הבתר-דוקטוריאלי (דאז) ד"ר סטפן קוהל, תלמיד המחקר לאוניד שוורצברד, וטכנאי המעבדה יהושע בן-דוד מקבוצתו של פרופ' מילשטיין במחלקה לכימיה אורגנית, ביחד עם ד"ר לב ויינר, ד"ר לאוניד קונסטנטינובסקי, ד"ר לינדה שמעון וד"ר מרק איירון מהמחלקה לתשתיות למחקר כימי.

 

 

 

שני דגים נחפזו,
וירדו למצולות הים
לספר איש לרעותו
מה גדלה אהבתם.

 

ד"ר לבקוביץ חוקר כיצד נוצר המוח, כיצד מתעצבים חלקיו, וכיצד תאי העצב השונים רוכשים את זהותם בעזרת שיטות גנטיות המאפשרות לו להתערב בתהליכים המולקולריים המתרחשים בתאי העוברים. "בית החרושת" לביצי דגים שבמעבדתו מייצר מיגוון דגים מוטנטים, שבאמצעותם הוא בוחן ומזהה גנים ומולקולות הממלאים תפקידים מרכזיים בתהליכי התפתחות המוח. בנוסף, שיטות לסימון תאים וחלבונים מאפשרות למדענים לעקוב אחר התפתחות המוח  בזמן אמיתי באמצעות מיקרוסקופ פלואורוסצנטי. "אנחנו מנהלים מעקב בחמישה ממדים: אורך, רוחב, עומק, מימד הזמן, ומימד חמישי שמתייחס לסוגים שונים של תאים ולאזורים בהם הם מתפתחים - אותם אנו מסמנים בצבעים שונים באמצעות חלבונים פלואורסצנטיים המוחדרים לגנום בשיטות גנטיות", אומר ד"ר לבקוביץ.

מחקריו של ד"ר לבקוביץ מתמקדים בהתפתחותם העוברית (התמיינות) של תאי עצב במוח המייצרים מוליכים עצביים (נוירוטרנסמיטרים) מסוגים שונים. במחקר שהתפרסם באחרונה בכתב-העת המדעי Development התמקדו ד"ר לבקוביץ וחברי קבוצתו בתאים המייצרים דופמין - שליח עצבי אשר ממלא תפקיד חשוב במנגנוני תחושת סיפוק (ולכן מעורב גם בהתמכרויות), ובפעילות מוטורית ורגשית. פעילות בלתי תקינה של המערכת האחראית על הייצור והשימוש בדופמין עלולה לגרום למחלות כמו פרקינסון וסכיזופרניה. מוחם של דגי הזברה מכיל כמה עשרות תאי עצב מייצרי-דופמין בלבד (בהשוואה למאות אלפי תאים במח האנושי), דבר שמאפשר לחקור תהליכים המתחוללים בתאים בודדים  המבצעים מטלות מוגדרות. ד"ר לבקוביץ מנסה להבין מה קובע את מספר התאים מייצרי הדופמין. את הרמז הראשון לתשובה קיבל במחקרו הבתר-דוקטוריאלי. אז גילה כי פגיעה בגן מסוים, הקרוי fezl, מפחיתה את מספר התאים מפרישי הדופמין במוח הדג.

 

במחקר הנוכחי, בו השתתפו תלמידי המחקר ניבה רוסק-בלום ועמוס גוטניק, יחד עם ד"ר הלית נאבל-רוזן וד"ר ז'אנה בלכמן, וכן חוקרים מקינגס קולג' בלונדון ומאוניברסיטת יוטה, סרקו המדענים שורה של גנים שמשתתפים בעיצוב מבנים שונים במוח, ובדקו האם הם משפיעים על מספר התאים מייצרי הדופמין. כך גילו, כי עיכוב בפעילות חלבון הקרוי Wnt, הידוע כמעורב בתהליכי התפתחות תקינים ובהתפתחות גידולים סרטניים, מעלה את מספר התאים מייצרי הדופמין. עוד התברר, כי Wnt מפקח על פעילותו של הגורם המוכר, Fezl. "כך שכרגע ידועים לנו שני גורמים, אחד מגדיל את מספר התאים והשני מפחית אותו, והאיזון שביניהם הוא שקובע את מספר התאים המדויק", אומר ד"ר לבקוביץ. "עם זאת, אנחנו עדיין לא מבינים את המנגנון בשלמותו, ונכון להיום, אנו מחפשים מולקולות וגנים נוספים אשר מעורבים בתהליך".

המדענים גם הצליחו לאתר את המיקום המדויק באיזור העוברי המכיל את תאי הגזע העצביים שממנו נוצרים ומתפתחים התאים מייצרי הדופמין. מתברר, כי מספרם המדויק של תאים אלו נקבע בשלב עוברי מוקדם הרבה יותר ממה שמקובל היה לחשוב עד כה.

 

מחקרים שמטרתם לפתח שיטות עתידיות לטיפול במחלות עצבים ניווניות, כמו פרקינסון, מתבססים על ניסיונות להשתיל תאי גזע עיצביים חדשים במוחם של החולים. לכן סבור ד"ר לבקוביץ, כי הבנת המנגנונים העובריים אשר מבקרים את יצירת תאי עצב מייצרי הדופמין עשויה לסייע בטיפול באנשים הסובלים מניוון תאי העצב מסוג זה, כמו חולים במחלת פרקינסון.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

שוב אנחנו מתגלשים
רוכבים על הגלים,
הנה בא עוד גל גדול
זהירות, רק לא ליפול,
מחוף בת ים עד הרצליה -
זה רק אני והגלשן שלי.

 

 

כל בלש טוב אשר נדרש לפענח תעלומה יודע, כי אין די בממצאים שנאספו בזירת הפשע עצמה, וכי עליו לבנות תמונה שלמה ומפורטת ככל האפשר של ההתרחשויות שקדמו לו. אירועים שוליים לכאורה, מרוחקים במקום ובזמן, עשויים להתגלות כבעלי השפעה עמוקה ומכרעת. גם חוקרים המפענחים תעלומות ביולוגיות צריכים בדרך כלל להתרחק מאור הפנס. המפתח לפתרון טמון, לעיתים קרובות, במקומות בלתי צפויים - ב"רגע שלפני", ובאירועים צדדיים כביכול. מה עברה מולקולת חלבון לפני שהתקפלה למבנה הסופי והפעיל? כיצד משפיעה ה"היסטוריה" של החלבון על פעילותו? איך מחפשים חלבונים את אתרי הקישור שלהם על סליל הדי-אן-אי לפני שהם נצמדים אליו?

אלה הן מספר דוגמאות לשאלות המעסיקות את ד"ר קובי לוי, מהמחלקה לביולוגיה מבנית במכון ויצמן למדע. ד"ר לוי משתמש במודלים חישוביים ובכלים תיאורטיים נוספים כדי לחקור מערכות ביולוגיות, אליהן הוא ניגש מנקודת מבט כימית-פיסיקלית. המודלים המפושטים שהוא יוצר מציגים באופן מינימליסטי תופעות ביולוגיות מורכבות, במטרה להסביר כיצד פועלים ומתפקדים חלבונים ומולקולות ביולוגית גדולות נוספות, כמו די-אן-אי ואר-אן-אי. ד"ר לוי מקווה, שמחקר זה ישפוך אור על תהליכים ביולוגיים יסודיים וחיוניים, ויסייע בהבנת הגורמים לשיבושים במבנה ובתיפקוד של מולקולות אלה - שיבושים אשר אחראים לשורה ארוכה של מחלות, בהן מחלות ניווניות של מערכת העצבים וסרטן.

  
אחת השאלות הנחקרות במעבדתו של ד"ר לוי מתמקדת בשינויים שעוברים  נקשרות לשלד חומצות האמינו שלו - ומוסרות ממנו. ידוע כי שינויים אלה משפיעים על תיפקודו של החלבון - הם מהווים "מתג" אשר מפעיל ומפסיק את פעילותו, וגם מווסתים את עוצמת הפעילות. אך האם הם משפיעים גם על זהות החלבון ועל תכונותיו? מחקר שפורסם באחרונה בכתב העת "רשומות האקדמיה הלאומית למדעים של ארה"ב" (PNAS) מראה, כי קישור מולקולות סוכר לחלבון משפיע על יציבותו. ד"ר לוי והחוקרת הבתר-דוקטוריאלית מקבוצתו, ד"ר דלית שנטל-בכור, יצרו מודל פשוט של חלבון, בו כל חומצת אמינו מיוצגת על-ידי חרוז יחיד. לאחר מכן חיברו שני סוגים של מולקולות סוכר לשלד החלבון במיקומים ובכמויות משתנות, ויצרו כ-60 גרסאות של החלבון המקורי. התוצאות שהתקבלו באמצעות המודל תאמו את התוצאות הניסיוניות, לפיהן יציבותו התרמודינמית והקינטית של החלבון גדלה עם העלייה בכמויות מולקולות הסוכר.

בהמשך השתמשו החוקרים במודל כדי להבין מדוע עולה היציבות של החלבון המסוכר. בניגוד להנחה האינטואיטיבית, כי הסוכרים מגבירים את יציבות המבנה המקופל של החלבון, החוקרים הופתעו לגלות כי התשובה טמונה דווקא בשלב שלפני הקיפול - הסוכרים מגבירים את חוסר-יציבותו של המבנה הלא-מקופל, וכך "מעודדים" אותו להתקפל. "השינויים הכימיים שעוברים החלבונים, כמו הוספת קבוצות סוכר או זרחן, מעשירים את תכונותיהם מעבר לאלו שנקבעות על-ידי רצף חומצות האמינו. אפשר לראות בהם דרך חסכונית שפיתח הטבע כדי להגדיל במידה ניכרת את מאגר החלבונים. פיענוח הקוד הטמון ברצף חומצות האמינו וביחסי הגומלין עם השינויים הכימיים שעובר החלבון במהלך חייו בתא הוא הכרחי להבנת תיפקוד חלבונים", אומר ד"ר לוי. "בטבע, הסוכרים מתפקדים כמעין וסת הקובע כמה מהחלבון יהיה במצב מקופל, וכמה במצב פרום". בהמשך הוא מתכנן להשתמש במניפולציות דומות כדי להגביר את יציבותם של  חלבונים באמצעות חומר אחר - פוליאתילן-גליקול. חומר זה משמש בתעשייה הביוטכנולוגית להארכת חיי המדף של חלבונים, והבנת העקרונות העומדים בבסיס התופעה הזאת תסייע ליצור חלבונים עמידים יותר. מדובר בבעיה מורכבת, שכן לא רק כמות החומר משפיעה, אלא גם המיקום בו הוא נקשר לשלד החלבון. הגדרת האתרים המתאימים לקשור פוליאתילן-גליקול עשויה להשתנות מחלבון לחלבון, אך ד"ר לוי מקווה כי ניתן יהיה לנסח עקרונות כלליים לקביעת האתרים המתאימים ביותר.

תחום נוסף אותו בודק ד"ר לוי באמצעות המודלים שלו הוא יחסי גומלין בין חלבונים לבין סלילי די-אן-אי. קישור מולקולות חלבון לאתרים ייחודיים על הדי-אן-אי הוא תנאי לתהליכים ביולוגיים חיוניים כמו ביטוי גנים, תיקון נזקים בדי-אן-אי, ו"אריזת" הדי-אן-אי במבנה קומפקטי. קישור כזה מחייב שילוב של מהירות ודיוק - החלבונים מצליחים למצוא את האתר הנכון, מתוך מיליון עד מיליארד אפשרויות, בתוך פרק זמן שנע בין שנייה אחת לעשר שניות. כיצד הם עושים זאת? במחקר שהתפרסם באחרונה בכתב העת Journal of Molecular Biology יצרו ד"ר לוי ותלמיד המחקר אוהד גבעתי מודל אשר בוחן את "שיטות החיפוש" האפשריות: אפשרות אחת היא סריקה יסודית ומדויקת, בסיס אחר בסיס, של רצף הדי-אן-אי. אפשרות אחרת היא דגימה אקראית של הרצף תוך דילוגים מהירים על הסליל וקפיצות בין סלילים סמוכים. המודל הראה, כי החלבון נע על סליל הדי-אן-אי בצורה ספיראלית, וכי החיפוש היעיל ביותר מורכב מ-80% דילוגים ו-20% גלישה לאורך הדי-אן-אי, שילוב שמבטיח סריקה מהירה ומדויקת כאחד. בהמשך ישתמשו החוקרים במודל כדי לחקור שאלות נוספות הקשורות ביחסי הגומלין בין חלבון לדי-אן-אי, כמו, לדוגמא, ההבדלים בין מולקולה דו-גדילית לבין מולקולה חד-גדילית, ואת "הרגלי הגלישה" של צברי חלבונים.