מדענים ממכון ויצמן למדע בישראל, ומאוניברסיטת קיימברידג', אנגליה, הצליחו לראשונה להפיק במעבדה, מתאי אדם, תאי גזע מקדימי זרע וביצית, התאים העובריים שמהם מתפתחים בהמשך הזרע והביצית. זו הפעם הראשונה שמדענים הצליחו לגדל תאי אדם בשלב התפתחותי כה מוקדם.
ממצאי מחקרם התפרסמו באחרונה בכתב-העת המדעי
Cell.
ד"ר יעקוב חנא מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן למדע, שהוביל את המחקר עם תלמידת המחקר במעבדתו, ליהי ויינברגר, אומר שמחקר זה עשוי להניב תובנות חדשות באשר לשלבים המוקדמים ביותר של התפתחות העובר, ואולי, בעתיד, לסייע בקידום שיטות טיפול חדשות בתחום הרבייה.
מדענים רבים, במקומות שונים בעולם, מנסים כבר שנים ליצור תאי אדם מקדימי זרע וביצית בתנאי מעבדה. תאים אלה גדלים בשבועות הראשונים של התפתחות העובר, תוך שתאי הגזע העובריים בביצית המופרית מתחילים "להתמחות" ולהתמיין לסוגי התאים השונים. ברגע שתאים אלה "בוחרים" להתמיין ולקבל על עצמם מסלול מסוים, המוביל להתפתחות איבר מסוים, הם ממשיכים להתפתח לאורך המסלול – פחות או יותר באופן אוטומטי. בדרך הטבע, כמה מהם מתחילים להתפתח במסלול שמוביל להתפתחות תאי ביצית או תאי זרע. התאים המצויים בשלבים הראשונים במסלול זה קרויים תאים מקדימי זרע, או ביצית. הרעיון להפיק במעבדה תאים בשלב התפתחותי מוקדם זה עלה כבר בשנת 2006, כאשר מדענים הצליחו, לראשונה, להחזיר תאים בוגרים לשלב מוקדם יותר בהתפתחות, ולהפוך אותם לתאי גזע מושרים, המסוגלים, שוב, לבחור מסלול התמיינות, ולהתפתח לאורכו עד ליצירת תאים של רקמות שונות.
במחקר קודם פיתח ד"ר חנא שיטות חדשות המייעלות במידה רבה מאוד את הפיכתם של תאי אדם בוגרים לתאי גזע מושרים. המחקר עסק בהבדלים שבין תאי גזע מושרים של בני-אדם לבין תאים עובריים של עכברים. את תאי העכבר העובריים אפשר לשמור ולגדל במעבדה בקלות יחסית, בעוד שאת תאי האדם היה צריך "לתכנת" מחדש כדי שיהפכו לתאי גזע מושרים. ד"ר חנא וחברי קבוצתו פיתחו שיטה חדשה, אשר עיכבה את נטייתם של התאים להתמיינות, ובכך יצרו סוג חדש של תאי גזע מושרים, אותם כינו "תאים תמימים". תאים אלה "הצעירו" את תאי הגזע המושרים בשלב אחד נוסף, וקירבו אותם למצב העוברי – בו הם יכולים באמת להתמיין לכל סוגי התאים בגוף. כיוון שהתאים התמימים דומים יותר למקביליהם בעכברים, שיערו חברי קבוצת המחקר שאפשר יהיה לגרום להם "לבחור" במסלול המוביל להתמיינות תאי זרע ותאי ביצית.
בניסויים שביצעו באותם תאים תמימים הצליחו חברי קבוצת המחקר של ד"ר חנא להפיק תאים הזהים בכל מובן לתאי אדם מקדימי זרע וביצית. יחד עם קבוצת המחקר של פרופ' עזים סוראני, מאוניברסיטת קיימברידג', המשיכו המדענים לבצע ניסויים ולשכלל את השיטה.
ד"ר חנא אומר, שתאים מקדימי זרע וביצית הם רק השלב הראשון במירוץ הארוך והמורכב לייצור ביציות ותאי זרע של אדם מתאי אדם בוגרים. לדוגמה, בשלב מסוים בתהליך חייבים תאים אלה לפצל את המטען הגנטי שלהם לשניים (תאי רבייה כוללים עותק אחד בלבד מכל כרומוזום). ובכל זאת, הוא בטוח כי אלה אתגרים שאפשר יהיה למצוא דרכים להתמודד איתם. הצלחה עתידית בתחום זה תוכל, למשל, לאפשר לנשים שעברו טיפולי כימותרפיה – להרות.
בינתיים, המחקר כבר מניב תוצאות מעניינות ובעלות השלכות חשובות על המשך המחקר בתאים מקדימי זרע, בביצית, ואף בתאים מקדימים לרקמות שונות. קבוצת המחקר של ד"ר חנא במכון ויצמן למדע הצליחה לאתר חלק משרשרת האירועים הגנטית שמובילה תא גזע להתמיין כתא מקדים זרע או כביצית. בין היתר הם גילו גן מרכזי, הקרוי Sox17, אשר אחראי על ויסות התהליך בבני-אדם, ולא בעכברים. כיוון שגן זה שונה מהמערכת שהתגלתה בעכברים, מצפים המדענים להפתעות נוספות בהמשך הדרך.
"היכולת להפיק במעבדה תאי אדם מקדימים לרקמות שונות תאפשר לנו לחקור את תהליך ההתמיינות ברמה המולקולרית", אומר ד"ר חנא. "למשל, גילינו שרק תאים תמימים 'טריים' יכולים להפוך לתאים מקדימים לרקמות שונות, אבל לאחר שבוע בתנאים רגילים (כלומר, כשהם כבר פחות תמימים), הם שוב מאבדים את היכולת הזאת. אנחנו שואפים לגלות מה הסיבה לכך – מה גורם לתאי הגזע להיות מסוגלים יותר או פחות לבצע פעולות מסוימות, ומה בדיוק מניע את תהליך ההתמיינות ברגע שתא תוכנת מחדש והפך לתמים. רק מציאת התשובות לשאלות אלה תקדם, בסופו של דבר, את טכנולוגיית תאי גזע מקדימי הרקמות, ותאפשר פיתוח של יישומים רפואיים מתקדמים בתחום זה".
מנעול זמני
כעת, כשהצליחו המדענים ליצור במעבדה תאים הדומים לתאי גזע עובריים, מה הוא השלב הבא? כיוון שהטיפול במחלות בתאים מושרים אלה תלוי, בסופו של דבר, בכך שנוכל לכוון את התמיינותם, עלינו, קודם כל, להבין כיצד הם מפסיקים להיות תאי גזע – תהליך המתרחש בתחילת התפתחות העובר. כדי לרדת לעומקו של הנושא חָברו ד"ר יעקוב חנא ותלמיד המחקר שי גאולה, מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן למדע, לקבוצת המחקר של פרופ' גדעון רכבי מהמרכז הרפואי על-שם חיים שיבא, שהיא אחת מקבוצות המחקר המובילות בעולם במתילציית אר-אן-אי.
מתילציה היא תהליך ביוכימי פשוט, אשר במהלכו נצמדת קבוצת מתיל כימית למקטע גנטי, ומונעת את המשך פעילותו. בגרסת המתילציה הידועה יותר – מתילציה של הדי-אן-אי – נהוג לראות את התהליך כמעין "מנעול": ברגע שהוא נסגר, קשה לפתוח אותו שוב, והוא נסגר לתקופה ארוכת-טווח (ולעיתים אף עובר לצאצא של המארח). לכן, כאשר גילו חברי קבוצתו של פרופ' רכבי שגם למקטעי אר-אן-אי, אשר מתאפיינים בתוחלת חיים נמוכה, נצמדות קבוצות מתיל, התעורר הצורך להבין את התופעה לעומק.
המדענים התמקדו באנזים הקרוי Mettl3, אשר מצמיד את קבוצות המתיל לאר-אן-אי של תאי יונקים. כדי לבדוק האם הצמדתם ממלאת תפקיד בהפיכתם של תאי הגזע לתאים רגילים, "כיבו" המדענים את הגן של אנזים זה בעוברי עכברים. הם גילו ש-Mettl3 מצמיד את קבוצות המתיל למקטעים הגנטיים האחראים לקידוד יכולת ההתמיינות. כתוצאה מכך, התמיינות התאים נבלמה – ואיתה נעצרה גם התפתחות העובר.
כדי לפתוח דלת או להפעיל מנגנון מכני גדול, כל שדרוש הוא מפתח קטן. 
המידה הנכונה: כיצד נשמרות פרופורציות נכונות בין איברי העובר המתפתחים
כיצד בני אדם ובעלי חיים מגדלים גפיים בגודל המתאים בדיוק לגופם? כיצד העוברים המתפתחים שומרים על פרופורציות נכונות בין האיברים הגדלים בהדרגה? מדעני מכון ויצמן למדע עשו באחרונה צעד חשוב לכיוון ההבנה כיצד נעשית השמירה על קנה מידה, כלומר, כיצד מצליחות תבניות ההתפתחות השונות לשמור על סינכרון עם הגודל הכללי של עובר, או של יצור חי גדל ומתפתח. במחקר שהתפרסם באחרונה בכתב-העת המדעי Current Biology, הצליחו פרופ' נעמה ברקאי ופרופ' בני שילה ותלמיד המחקר דני בן צבי מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית להסביר כיצד נשמר קנה המידה בכנפיים של זבוב הפירות – המכוסות ברשת ורידים מסועפת ומורכבת. ממצאיהם עשויים להיות רלבנטיים עבור תהליכי התפתחות רבים, ובהם התפתחות עוברית של בני אדם.
המדענים ידעו כי המנגנון המבקר את לבישת הצורה של העובר מבוסס על חומר יחיד המעביר את המסרים האלה – הקרוי מורפוגן. המורפוגן מופרש ממספר תאים במרכזו של העובר המתפתח, ומשם הוא מפעפע כלפי חוץ, תוך שריכוזו הולך ויורד. באופן זה, ריכוז המורפוגן הוא ש"מיידע" את התאים המתפתחים על מיקומם היחסי ועל התפקיד שימלאו ביצור המתפתח. עם זאת, מאחר והמורפוגן מופרש בקצב אחיד הן ביצורים קטנים והן בגדולים, הוא אינו יכול לקבוע לבדו את קנה המידה. לפני מספר שנים הצליחו המדענים למצוא את הגורם המשפיע על מימד הגודל. בניסוי שנעשה בעוברי צפרדעים הם גילו חומר הנוצר בקצוות העובר ומפעפע כלפי פנים. הפיזור שלו בתאים הוא שקובע את האיתות שמקבל כל אחד מהם, באופן שמתחשב גם בגודל העובר.
בהמשך יצרו המדענים מודל תיאורטי, על פיו החומר הנוצר בקצוות העובר – הקרוי חומר מרחיב – מסייע בהפצת המורפוגן. המורפוגן, מצידו, מתפקד כחומר מעכב, משום שהוא מפסיק את ייצורו של החומר המרחיב בקצה העובר. המודל תיאר במדויק כיצד יחסי הגומלין בין החומר המרחיב לבין המורפוגן קובעים את התאמת קנה המידה בעובר.
במחקר הנוכחי בדקו המדענים את תקפותו של המודל שיצרו באמצעות סדרת ניסויים, אשר עקבו אחר התפתחות הכנפיים של זחלי זבובי פירות. בצברי תאים המהווים מעין "הכנה לכנפיים" פועל מורפוגן הקרוי Dpp. בנוסף, מחקרים שנעשו באחרונה הראו כי חומר הקרוי "פנטגון" ממלא תפקיד בהתפתחות רשת הוורידים בכנפי הזבוב, דבר שעורר את החשד כי הוא מתפקד כחומר מרחיב.
המדענים אספו זחלים של זבובי פירות בגדלים שונים, והשתמשו בשיטות כמותיות שפיתחו כדי למדוד את התפלגות ריכוזי המורפוגן. לאחר מכן, הם מנעו את היווצרותו של ה"פנטגון" בכנף המתפתחת, וחזרו על הבדיקה. הממצאים הראו כי במקרה הראשון, בו שני החומרים תפקדו כרגיל, פעילותו של המורפוגן בקביעת קנה המידה התאימה לחיזוי של המודל, וכי קיים מיתאם בין האיתותים שלו לבין גודל הכנף. לעומת זאת, בזחלים ללא פנטגון, המורפוגן התפזר בצורה שווה בכל הכנפיים שנבדקו, ללא קשר לגודלן היחסי. באופן זה הם הוכיחו כי הפנטגון הוא אכן החומר המרחיב, וכי המודל המבוסס על פעולתם של חומר מרחיב וחומר מדכא אכן ניתן ליישום עבור יצורים שונים זה מזה: צפרדעים וזבובים.
פרופ' שילה: "היופי שבמחקר הזה הוא האופן שבו הוא אורג את המודל התיאורטי עם הביולוגיה הניסיונית. גישה זו נותנת לנו אמצעי חדש ומקורי לחקור את שמירת קנה המידה, על פיה, במקום ללכת לאיבוד בסבך של מנגנונים מולקולריים מורכבים, אנחנו יכולים להתחיל בחיפוש אחר חוקיות אוניברסלית פשוטה יחסית".