מוטציות מנוגה, מוטציות ממאדים

עברית
אחד העקרונות של תורת האבולוציה קובע, שהברירה הטבעית "מנקה" בהדרגה מוטציות מזיקות, משום שהן מציבות את האורגניזם הנושא אותן בעמדת נחיתות ביחס לפרטים אחרים באוכלוסייה. ובכל זאת, כפי שאנו יודעים, מחלות גנטיות מסוימות שמקורן במוטציות מזיקות לא רק שלא נעלמו, אלא לעיתים הן נפוצות למדי. השאלה כיצד שורדות מוטציות מזיקות מקבלת משנה תוקף כאשר מדובר במוטציות אשר גורמות עקרוּת ובעיות פריון. מוטציות אלה פוגעות משמעותית ביכולת להעמיד צאצאים, ולכן אינן אמורות להתפשט באוכלוסייה. אולם באופן פרדוקסלי, בעיות פוריות על רקע גנטי נפוצות ביותר בקֶרֶב בני-אדם (כ-15% באוכלוסיה הבוגרת). מחקר של מדעני מכון ויצמן למדע, שהתפרסם באחרונה בכתב-העת Nature Communications, העלה הסבר לתעלומה. הממצאים עשויים להסביר את שכיחותן הגבוהה של בעיות פריון בקרב גברים, ופותחים כיווני מחשבה חדשים ביחס לגורמים למחלות גנטיות ולדרכי הטיפול בהן.
 
תיאוריות שונות ניסו למצוא הסבר להישרדותן של מוטציות מזיקות. אחת מהן, לדוגמה, גורסת כי מוטציות מזיקות אלה נושאות גם יתרון אבולוציוני, או נשאו יתרון כזה בעבר. מוטציות גנטיות הגורמות כיום להשמנה, על כל השלכותיה הבריאותיות השליליות, היקנו בעבר יתרון יחסי למי שנשא אותן. הסברים אחרים נשענים, בין היתר, על גורמים המגבירים את שכיחותן של מוטציות באוכלוסיות קטנות או מבודדות (לדוגמה, השכיחות הגבוהה של מוטציה הגורמת למחלת טאי זקס בקרב יהודים אשכנזים).
פרופ' שמואל פיטרוקובסקי וד"ר מורן גרשוני. א-סימטרי
 

ד"ר מורן גרשוני, חוקר בתר-דוקטוריאלי בקבוצתו של פרופ' שמואל פיטרוקובסקי, במחלקה לגנטיקה מולקולרית, ביקש לבחון גישה אחרת, המבוססת על כך ש"זכר ונקבה ברא אותם" – כלומר, על העובדה שבטבע קיימים שני מינים, זכרים ונקבות, השייכים

 לאותו מין ביולוגי, וחולקים מטען גנטי כמעט זהה. מרבית ההבדלים ביניהם – במראה, בתיפקוד ובפיסיולוגיה – נעוצים באופן שבו הם משתמשים בגנים שלהם ומפעילים אותם, ולכן הברירה הטבעית פועלת עליהם באופן שונה. לדוגמה, מוטציה הפוגעת בתיפקודו של גן לייצור חלב, שאינו פעיל בגברים, תוביל לסלקציה שלילית בקרב נשים בלבד. מצב הפוך צפוי להיווצר בעקבות מוטציה בגן לייצור זרע, שאינו פעיל בנשים. במצב הקיצוני ביותר, מוטציה כלשהי – המועילה לנקבות אך היא בגדר אסון לזכרים – תוכל להתפשט באוכלוסייה משום שהיא נבררת באופן חיובי בקרב מחצית מהאוכלוסייה. ההשערה היא, שכתוצאה ממצבים כאלה נוטות מוטציות מזיקות בגנים מסוימים להצטבר באוכלוסייה. מודל מתמטי שיצרו ד"ר גרשוני ופרופ' פיטרוקובסקי הראה, כי שכיחותן הצפויה של מוטציות כאלה גדולה פי שניים ממוטציות בגנים המופעלים בזכרים ובנקבות כאחד.

מסובך מאוד להוכיח השערה זו, בין היתר בגלל הקושי לאמוד את חשיבותו של גן מסוים לזכר לעומת נקבה, ובשל חסרונם של נתונים מלאים על ההבדלים בהפעלתם ובתיפקודם של גנים בשני המינים. כדי להתגבר על מכשולים אלה, חיפשו ד"ר גרשוני ופרופ' פיטרוקובסקי גנים המצויים הן בזכרים והן בנקבות, אבל מופעלים אך ורק ברקמות בלעדיות לאחד המינים: באשכים, בשחלות וברחם. בניתוח ממוחשב של נתוני פעילותם של כלל הגנים האנושיים המופיעים במאגרי מידע נמצאו 95 גנים כאלה, כולם פעילים באשכים בלבד. מרבית הגנים הללו חיוניים ליכולת רבייה מוצלחת של הגבר, ופגיעה בהם מובילה במקרים רבים לעקרוּת.
 
כדי לבדוק האם 95 גנים אלה אכן מכילים כמות גדולה יותר של מוטציות מזיקות, פנו המדענים ל"פרויקט 1,000 הגנומים", בו מופיעים גנומים מלאים של למעלה מ-1,000 בני אדם, שהם – פחות או יותר – מידגם מייצג של האוכלוסייה האנושית. בדיקת התדירות של מוטציות, תוך הבחנה בין מוטציות מזיקות למוטציות שאינן משפיעות על הנושא, הראתה – בהתאם לחיזוי של המודל התיאורטי – כי הגנים הפעילים באשכים בלבד מכילים כמות כפולה של מוטציות מזיקות, ובתדירות כפולה, בהשוואה לגנים הפעילים בשני המינים.
 
כביקורת, בדקו המדענים בין השאר את שכיחותן של מוטציות מזיקות בגנים המופעלים בעיקר באשכים, אולם גם – במידה קטנה – ברקמות אחרות, משותפות לגברים ולנשים. הממצאים חיזקו באופן משמעותי את ההשערה, כי העדר סלקציה בנשים הוא הגורם לשכיחותן של מוטציות מזיקות. התברר, כי די בפעילות הקטנה של הגנים בשני המינים כדי להפעיל לחץ סלקציה נורמלי, וכי תדירות המוטציות המזיקות במקרה זה זהה לתדירותן בגנים "רגילים", המופעלים בגברים ובנשים.
 
המדענים משערים, כי תופעה זו יכולה להסביר את שכיחותן הגבוהה של בעיות פריון בקרב גברים: מוטציות הפוגעות בפריון יכולות להצטבר באוכלוסייה לשכיחויות גבוהות יחסית, כיוון שהן עוברות בתורשה באין מפריע על-ידי נשים – שם לא מופעלת עליהן כל סלקציה. בניסויי-המשך הם בוחנים, האם המוטציות שגילו אכן ממלאות תפקיד בגברים שסובלים מבעיות פריון.
 
בהיבט רחב יותר, הגישה שמציעים החוקרים יכולה לסייע בחקר מחלות גנטיות נפוצות, ובפרט מחלות הפוגעות באופן "א-סימטרי" בנשים ובגברים (כמו סכיזופרניה ופרקינסון בגברים, ודיכאון ומחלות אוטואימוניות בנשים). הממצאים החדשים מראים, כי החשודים הפוטנציאליים בגרימת מחלות מסוג זה עשויים להיות גנים הפועלים באופן שונה בזכרים ובנקבות. בנוסף, בגלל פעילותם השונה של גנים בשני המינים, והשפעתן השונה של מוטציות עליהם, הממצאים מדגישים גם את הצורך במתן טיפול רפואי מותאם לאדם על-פי מינו.
מימין: פרופ' שמואל פיטרוקובסקי וד"ר מורן גרשוני. א-סימטרי
מדעי החיים
עברית

מדעני מכון ויצמן פיתחו אנזים המעניק הגנה כנגד גז עצבים

עברית
 
צוות מדענים רב-תחומי ממכון ויצמן למדע הצליח לפתח אנזים אשר מפרק את גז העצבים ביעילות עוד בטרם הספיק לגרום נזק לעצבים ולשרירים. ממצאי המחקר פורסמו באחרונה בכתב-העת המדעי Nature Chemical Biology. ניסויים שבוצעו באחרונה במעבדות צבא ארה"ב (USAMRICD) הראו כי הזרקת כמות קטנה יחסית של האנזים לבעלי-חיים מספקת הגנה מפני סוגים שונים של גזי עצבים שעד כה לא הייתה כנגדם הגנה יעילה.

גזי העצבים משבשים את העברת המסרים מתאי העצב לתאי השריר, וגורמים לאובדן השליטה על השרירים – דבר המוביל, בסופו של דבר, למוות מחנק. הגז מפריע לפעילותו של האצטילכולין אסתרז, האחראי לפירוק המתווך העצבי אצטילכולין. כתוצאה מכך, האצטילכולין פועל ללא הפסקה, דבר המתבטא בהתכווצות מתמדת של כלל השרירים בגוף. כיום קיימות מספר תרופות המשמשות לטיפול במקרים של הרעלת גז עצבים. תרופות אלה עשויות להיות יעילות בחשיפה למינונים קטנים של גז, אך אינן מספקות הגנה מפני מינונים גבוהים, אינן יעילות כנגד כל הסוגים של גזי עצבים, וגורמות להשפעות לוואי קשות. הן גם אינן מסוגלות לתקן את הנזק המוחי והמוטורי שגורם גז העצבים, או למנוע אותו.

פתרון אידיאלי לבעיה הוא ללכוד ולפרק את גז העצבים באמצעות אנזימים עוד לפני שהוא נקשר לאצטילכולין אסתרז, וכך למנוע מראש את הנזק. המכשול העיקרי העומד בפני הגשמת הרעיון הזה הוא העובדה שגזי העצבים הם חומרים מעשה ידי אדם, ולכן במהלך האבולוציה לא התפתחו אנזימים טבעיים המכירים ומפרקים אותם. בעבר הצליחו מדענים, במקומות שונים בעולם, לזהות אנזימים המסוגלים לפרק חומרים דומים, אך אנזימים אלה התאפיינו ביעילות מעטה, כך שנדרשה כמות גדולה מאוד של האנזים כדי לפרק את גז העצבים. הצורך בכמויות אלה הפך את השימוש באנזימים אלה לבלתי מעשי.

כאן נכנס לתמונה פרופ' דן תופיק מהמחלקה לכימיה ביולוגית במכון ויצמן למדע. הוא פיתח שיטה מיוחדת להנדסה גנטית של אנזימים, שאיפשרה לו ולשותפיו למחקר להתגבר על המכשול. קבוצת המחקר בראשותו של פרופ' תופיק העבירה את האנזימים תהליך אבולוציוני מזורז במבחנה, בו מתבצעת "ברירה טבעית" של אנזימים בעלי תכונות מסוימות תחת "לחץ אבולוציוני" מלאכותי. השיטה מבוססת על גרימת מוטציות רבות באנזים, וסריקה של מגוון הגרסאות שנוצרו, במטרה למצוא את האנזימים המוטנטיים המפגינים יעילות גבוהה יותר בפירוק גז העצבים. אנזימים משופרים אלה עוברים סבב נוסף של מוטציות, וחוזר חלילה. במחקרים קודמים הראה פרופ' תופיק כי בדרך זו אפשר לשפר את יעילותם של אנזימים פי מאות ואף אלפים.

לצורך המשימה הנוכחית בחר פרופ' תופיק באנזים שנחקר רבות במעבדתו, הקרוי PON1. תפקידו העיקרי של האנזים, המצוי באופן טבעי בגוף האדם, הוא לפרק תוצרי חימצון של שומנים המצטברים על דפנות כלי הדם, וכך למנוע טרשת עורקים. לצד זאת, הוא מבצע באופן אקראי גם "חלטורה" קטנה – פירוק חומרים השייכים למשפחת גזי העצבים. פעילות זו לא טופחה על ידי האבולוציה, ולכן יעילותה נותרה נמוכה מאוד. כאן בדיוק נכנסה לתמונה שיטת האבולוציה במבחנה, באמצעותה קיוו המדענים להגיע למצב בו הפעילות ה"חלטוריסטית" של האנזים הופכת למשימה עיקרית המבוצעת במהירות וביעילות.

בשלב הראשון ניגשו פרופ' תופיק וחברי קבוצתו – ובהם עמית המחקר ד"ר משה גולדשמיט והחוקרת הבתר-דוקטוריאלית ד"ר רינקו דווי גופטה – להשרות מוטציות באנזים PON1, שחלקן היו אקראיות, וחלקן כוונו לאתרי המפתח של האנזים. כדי לזהות את המוטנטים היעילים, חברו המדענים לד"ר יעקב עשני, מהמחלקה לביולוגיה מבנית במכון. שיטת הסריקה שפיתחו מחקה את המתרחש במציאות, בגוף, לאחר חשיפה לגז עצבים: הם הניחו במבחנה את האצטילכולין אסתרז ביחד עם אנזים PON1 מוטנטי אותו רצו לבדוק, והוסיפו כמות קטנה של גז עצבים. במקרה בו האצטילכולין אסתרז ממשיך בעבודתו באופן תקין, אפשר להסיק כי האנזים פירק את גז העצבים בהצלחה, לפני שנגרם נזק לאצטילכולין אסתרז. החוקרים התרכזו בשני סוגים של גזי עצבים, סומן וציקלוסרין, הן בגלל רעילותם הרבה, והן בגלל שהטיפול הקיים כיום (אטרופין ו-2PAM) אינו יעיל כלל כנגד ציקלוסרין.

לאחר מספר סבבים של מוטציות וסריקות, הצליחו המדענים לקבל אנזימים מוטנטיים פעילים, אשר מצליחים לפרק גז עצבים ביעילות, לפני שנגרם כל נזק לאנזים אצטילכולין אסתרז. אנזימים אלה עברו ניתוח מבני על ידי צוות מדענים מהמחלקה לביולוגיה מבנית, אשר כלל את פרופ' יואל זוסמן, פרופ' ישראל סילמן ותלמיד המחקר משה בן דוד. בניסויים שבוצעו במעבדות צבא ארה"ב נמצא כי האנזימים מספקים לבעלי-חיים הגנה מלאה מפני שני סוגים של גז עצבים, גם במינונים גבוהים של גז, כאשר הם ניתנים כטיפול מונע, לפני החשיפה.

פרופ' תופיק אומר כי הפיתוח החדש מעורר ציפיות ותקוות רבות. בהמשך מתכננים המדענים להרחיב את היריעה ולפתח טיפול מונע המספק הגנה מפני כל סוגי גזי העצבים הקיימים. בנוסף, ינסו לפתח אנזימים בעלי יעילות גבוהה מספיק לפרק את גז העצבים גם לאחר החשיפה.
 

מידע נוסף – ותמונות – אפשר לקבל במשרד דובר מכון ויצמן למדע 08-934-3856
מדעי החיים
עברית

מדעני מכון ויצמן למדע, ביחד עם צוות חוקרים בין-לאומי, פיענחו את הגנום של "פרושי דרווין"

עברית

ל"פרושים של דרווין" (שהם, למעשה, קבוצה של 14 מיני גיבתונים שמקורם באיי הגלפגוס ובאי קוקוס) שמור מקום של כבוד בהיסטוריה של המדע, כמי ששימשו השראה לפיתוח רעיון האבולוציה באמצעות ברירה טבעית. כיום, יותרמ-150 שנה לאחר מסעו של דרווין על סיפון ה"ביגל", מתברר כי המחקרים על הפרושים עדיין נמשכים. מאמץ משותף של מספר צוותי חוקרים גדול מרחבי העולם, ובהם פרופ' דורון לנצט וד"ר צביה אולנדר מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן למדע, הוביל באחרונה לקביעת הרצף הגנטי המלא של פרוש הזברה (Zebra Finch) ולפענוחו. המידע הגנומי המפורט על ציפור השיר הזו – שהתפרסם בכתב-העת המדעי Nature,  משמעותי במיוחד להבנת האבולוציה של תהליך למידת השפה והדיבור. עבור פרופ' לנצט וד"ר אולנדר זהו צעד נוסף במאמץ המתמשך לפענח את האבולוציה של חוש הריח.


ציפורי השיר – כמו בני-האדם, וכמו מספר קטן של בעלי-חיים אחרים – הן בעלות יכולת לתקשורת מתוחכמת ומגוונת באמצעות השמעת צלילים. הדמיון בין שירת הציפורים לשפה האנושית מאפשר להשתמש בציפורי שיר כבמודל להבנת האופן שבו התפתחה היכולת הזאת, ולהבין כיצד היא יוצאת לפועל, מהם המנגנונים העצביים המפעילים אותה, ואלו גנים מאפשרים את קיומה. פיענוח הגנום של פרוש הזברה תורם להבנה מפורטת ועמוקה של הבסיס הגנטי ליכולות ולהתנהגויות אלה, ולאופן בו התפתחו. כך, לדוגמא, ממצאי המחקר מראים כי חלק ניכר מהגנים המתבטאים במוח הפרוש קשורים בתקשורת קולית. בנוסף מצאו החוקרים מספר גנים (המייצרים מיקרו-אר-אן-אי) שרמת התבטאותם במוח משתנה בעקבות חשיפה לשירה. ממצאים אלה רומזים כי שינויים בגנים אלה מעורבים, ככל הנראה ביכולתן של ציפורי השיר ללמוד מנגינות חדשות.

"החושים הם שיטה מתוחכמת לתקשר עם הסביבה ולכן הם מושכים תשומת לב רבה. בעיקר מעניין אותנו חוש הריח", אומרת ד"ר אולנדר, שהתגייסה לפרויקט, ביחד עם פרופ' לנצט, במטרה למפות את הגנים המקודדים את קולטני הריח של פרוש הזברה. זיהוי קולטני הריח של הציפור הוא בעל משמעות מיוחדת, שכן בקהילה המדעית היו קיימים בעבר חילוקי דעות באשר לעצם קיומו ולשימושיותו של חוש ריח בציפורים. עם זאת, בציפורים מסוימות נמצאו עדויות לחשיבותו הרבה של חוש הריח, כמו במקרה של יוני דואר, המוצאות את דרכן לבסיס ה"בית", בין היתר באמצעות ריחות. אחת האפשרויות להכריע במחלוקת הזאת היא לספור את כמות הגנים המקודדים לקולטני ריח, ולקבוע – באמצעות ניתוח ממוחשב של הרצף הגנטי – איזה אחוז מהגנים האלה אכן מייצרים קולטן פעיל. כך, לדוגמה, בתרנגולת נמצאו 500 גנים לקולטנים, אך רק 70 מהם מייצרים קולטן תקין. אצל פרוש הזברה יש מספר כולל כמעט זהה של גני ריח, אך כמות הגנים הפעילים גדולה פי שלושה: כ-200 גנים הם בעלי פוטנציאל ליצר קולטן תקין. נתונים אלה תומכים בסברה כי ציפור זו אכן משתמשת בחוש הריח.

בנוסף, השוואת הרצפים הגנטיים של פרוש הזברה לאלה של ציפורים ממינים אחרים שופכת אור על האבולוציה של חוש הריח בבעלי כנף: בניגוד ליונקים, בהם קיים דמיון רב ברצף הגנטי של קולטני הריח במינים שונים, נמצא כי 95% מהקולטנים בפרוש הם ייחודיים למין זה. נראה, אם כן, כי בכל מין ציפור נוצר מערך נפרד של קולטני ריח, והם לא התקבלו מאב קדמון ציפורי משותף. פרופ' לנצט: "לממצא זה השלכות על תפקוד הריח בציפור הפרוש – ייתכן וחומרי ריח מעורבים בתקשורת ייחודית בין פרטים מאותו המין, בנוסף לתקשורת באמצעות צלילי השיר".


מידע נוסף – ותמונות - אפשר לקבל במשרד דובר מכון ויצמן למדע 08-934-3856

מדעי החיים
עברית

חיידקים מסוגלים לזהות שינויים עתידיים ולהתכונן אליהם

עברית

חיידקים מסוגלים לזהות שינוי מתקרב ולהתכונן לבואו, כך מראה מחקר חדש של מדעני מכון ויצמן למדע ואוניברסיטת תל-אביב. ממצאים אלה מתפרסמים היום בכתב-העת המדעי Nature.

פרופ' יצחק פלפל, עמיתת המחקר ד"ר אורנה דהן, תלמיד המחקר אמיר מיטשל וחברים נוספים מקבוצת המחקר של פרופ' פלפל, מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן למדע, וכן פרופ' מרטין קופייק ותלמידת המחקר גל רומנו מאוניברסיטת תל-אביב בדקו מיקרואורגניזמים שחיים בסביבות שמשתנות בדרכים שניתנות לחיזוי. הממצאים שלהם מראים שהרשתות הגנטיות של המיקרואורגניזמים האלה בנויות כך שהן מסוגלות "לנבא" את השלב הבא ברצף האירועים, וכי החיידקים מתחילים להגיב למצב החדש עוד לפני שהוא מגיע.

המחקר בוצע בחיידקי אשריכיה קולי (E.coli), מיקרואורגניזמים שבדרך כלל משוטטים לאורך מערכת העיכול שלנו מבלי לגרום נזק. מערכת העיכול היא סביבה משתנה, וחלק מהשינויים הם מובנים ובאים בזה אחר זה בחוקיות מסוימת. למשל, סוכר מסוג מלטוז, מופיע במקרים רבים אחרי הופעתו של סוכר אחר – לקטוז. המדענים בדקו את התגובה הגנטית של החיידק ללקטוז, ומצאו שבנוסף לגנים שמאפשרים לו לעכל לקטוז, הופעלה (באופן חלקי) גם רשת הגנים המייצרת חלבונים החיוניים לעיכול מלטוז. כאשר הפכו את סדר הסוכרים ונתנו לחיידקים בתחילה את המלטוז, לא הופעלו הגנים המייצרים חלבונים הנחוצים לעיכול לקטוז. ממצא זה מראה שהחיידקים "למדו" באופן טבעי שאחרי "מנת פתיחה" של לקטוז, עתידה להופיע מנה של סוכר מלטוז.

עוד מיקרואורגניזם ש"למד" לזהות שינוי צפוי הוא שמר היין. בתהליך התסיסה משתנות רמות הסוכר והחומציות, רמת הכוהל עולה - וסביבת השמר מתחממת. למרות שבמקרה זה הסביבה מורכבת יותר מזו של חיידקי ה-E.coli, המדענים מצאו שכאשר החום בסביבת שמרי היין מתחיל לעלות, המערכות הגנטיות של השמר כבר מתחילות להכין את ה"כלים" הנחוצים להתמודדות יעילה עם השינוי המתחולל. ניתוח נוסף של הנתונים הראה שהיכולת לצפות את העתיד (השלב הבא בתהליך), וההתכוננות מראש לשינוי, הן, למעשה, התאמות אבולוציוניות שמגדילות את סיכויי ההישרדות של האורגניזמים.

המדען הרוסי איוואן פטרוביץ' פבלוב הדגים לראשונה את הציפייה הנלמדת הזאת, הקרויה "תגובה מותנית", בכלבים. הוא אילף את הכלבים להפריש ריר בתגובה לגירוי - צילצול פעמון - לפני שהגיש להם מזון. עבודה זו זיכתה אותו בפרס נובל בפיסיולוגיה או רפואה בשנת 1904. 

 "במיקרואורגניזמים", אומר פרופ' פלפל ממכון ויצמן למדע, "אבולוציה שנמשכת דורות רבים יכולה להחליף את הלמידה המבוססת על אילוף". תלמיד המחקר אמיר מיטשל ממכון ויצמן למדע: "אבולוציה של תא בודד הנמשכת אלפי דורות, דומה, במידה מסוימת, ללמידה. בשני התהליכים האלה, האורגניזמים מתאימים את תגובתם לגירויים סביבתיים, ובכך משפרים את סיכויי ההישרדות שלהם". תלמידת המחקר גל רומנו מאוניברסיטת תל-אביב: "לא מדובר בתגובה כללית למצבי עקה, אלא בתהליך מדויק ומוכוון. השמרים מתכוננים באופן ייחודי לתנאים המסוימים שיגיעו לאחר הסימן שקיבלו".

כדי לבדוק האם המיקרואורגניזמים אכן רכשו סוג של תגובה מותנית, הציע אמיר מיטשל לבצע עוד מבחן, שהתבסס על ניסוי המשך של פבלוב. כאשר פבלוב חדל לתת לכלבים מזון לאחר שצילצל בפעמון, התגובה המותנית דעכה עד שהם לא הגיבו לצלצול כלל. המדענים הפעילו על החיידקים ניסוי דומה. לשם כך השתמשו בחיידקים שגידל ד"ר ארז דקל במעבדה של פרופ' אורי אלון במחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא במכון ויצמן למדע. הוא גידל אותם בסביבה שהכילה את הסוכר הראשון, לקטוז, אבל לא נתן להם את המלטוז, הסוכר השני. אחרי מספר חודשים שבהם התחלפו עשרות דורות בקרב החיידקים, הביאה האבולוציה לידי כך שהם חדלו להפעיל את הגנים הנחוצים לעיכול מלטוז, בעת שקיבלו טעימת לקטוז, והפעילו אותם רק לאחר שקיבלו מלטוז בפועל.

"ממצאים אלה הראו לנו שההכנה מראש אינה כדאית לחיידקים בכל תנאי", אומר פרופ' פלפל. "היא עולה להם באנרגיה מסוימת, ולכן הם מפעילים אותה - ומשלמים את מחירה - רק כאשר יש לכך הצדקה, והסוכר השני אכן מגיע בעקבות הסוכר הראשון". מתי באמת כדאי לחיידקים להתכונן מראש לשלב הבא? כדי לענות על השאלה הזאת, ולחזות מראש מתי לחיידקים יהיה כדאי להתכונן לבאות, פיתחו המדענים מעין מודל של עלויות ויתרונות. מודל זה נבחן בניסויים וכבר הצליח בחיזוי הפעלתן של רשתות הגנים השונות.

פרופ' פלפל וחברי קבוצת המחקר שהוא עומד בראשה סבורים שהתגובה המותנית הגנטית עשויה להיות מנגנון נפוץ להתאמה אבולוציונית שמשפר הישרדות באורגניזמים רבים, וייתכן שהוא פועל גם בתאים של אורגניזמים שונים, לרבות בני-אדם. ממצאים אלה עשויים לסייע בשיפור היעילות של שימוש בחיידקים מהונדסים גנטית לתהליכי הפקה של דלק מחומרים צמחיים.

 

מידע נוסף אפשר לקבל במשרד דובר מכון ויצמן למדע 08-934-3856.

מדעי החיים
עברית

"חוק חלוקת הסיכונים" של האבולוציה: מתי הגנים מוכנים לצאת להרפתקאות, ומתי הם מעדיפים להימנע משינויים

עברית

האומץ לבצע ניסויים הוא אחד מהמנועים שמניעים את האבולוציה. תאים חיים הם, מהבחינה הזאת, שדה ניסויים נפלא, שבו מולקולות שונות משפיעות על מולקולות אחרות וגורמות להן, לעתים, לפעול בדרכים חדשות. כאשר המולקולות האלה הן גנים, או חלבונים, ניסויים כאלה יכולים להוביל את התא, ולעתים את האורגניזם כולו, למסע אבולוציוני מרתק.פרופ' נעמה ברקאי מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן למדע בחנה באחרונה היבטים שונים של תהליכי הבקרה המשפיעים על התבטאות גנים, התהליך שבו התא יוצר חלבונים על-פי המידע המקודד בגנים. החלבונים מפעילים את תהליכי החיים, ושינויים במבנה שלהם, הנובעים משינויים שיכולים להתחולל בגנים, עשויים להקנות לתאים יכולות חדשות ויתרונות הישרדותיים מצד אחד, אבל גם לגרום מחלות ואפילו מוות, מצד שני.

שאלה לדוגמה: מתי האבולוציה מתקדמת במהירות? מתי גנים יכולים להשתנות, בתיפקוד או בביטוי, בקלות ולבצע ניסויים שעלולים לסכן את האורגניזם, ומתי – ואילו - גנים שומרים בקפדנות על המבנה שלהם? שאלה בסיסית זו היא בעלת חשיבות מיוחדת, על רקע התופעה המוכרת של גנים שמורים באבולוציה, כלומר, גנים שגרסאות דומות שלהם מצויות באורגניזמים פשוטים ומפותחים כאחד, החל משמרים, עבור דרך תולעים (נמטודות), זבובים, וצמחים, וכלה בבני אדם. ברור שהגנים השמורים באבולוציה ממלאים תפקידי חיים בסיסיים ואוניברסליים, המשותפים לכל עולם החי, כך ששינויים בהם גורמים למות האורגניזם או לאי יכולת להתרבות. מצד שני, כמובן, בלי ניסויים ושינויים, האבולוציה לא תנוע קדימה. כיצד, אם כן, האבולוציה תחמה את הגנים שיש לשמור על המבנה שלהם? מה בדיוק מגן עליהם מהניסויים הגנטיים המתחוללים ללא הרף באיזורים אחרים של הגנום?

פרופ' ברקאי וחברי קבוצת המחקר שלה גילו את "חוק חלוקת הסיכונים" של האבולוציה. מתברר שככל שהגן מקודד חלבון שהוא חיוני ואוניברסלי יותר, קטן  הסיכוי שהמקטע המאתחל שלו (פרומוטור), מכיל את ה"ביטוי" הגנטי TATA (רצף חוזר של שני בסיסים מסוימים בצופן הגנטי). מקטע זה ממלא תפקיד מרכזי בתהליכי ההתבטאות של הגן. המדענים גילו שכאשר במקטע המאתחל של הגן מצוי ה"ביטוי"   TATA, רמת הסיכון שאפשר לקחת, כתוצאה מביצוע שינויים ברמות הביטוי של הגן הזה, גדולה יותר. במלים אחרות, מדובר במעין הגדרת רמות סיכון, בדומה לניתוח סיכונים וסיכויים שמבצעים אנליסטים בשוק ההון. כשמחיר הטעות הוא גדול, הנטייה שלנו לקחת סיכון באיזור זה, קטנה. כשמחיר הטעות זניח, אנחנו יכולים לנסות לממש סיכויים גדולים, גם במחיר נטילת סיכון גבוה. האבולוציה, מתברר, גילתה את העיקרון הזה מיליוני שנים לפני וול-סטריט ואחד-העם.

במחקר אחר בחנו פרופ' ברקאי וחברי קבוצת המחקר שלה ניסוי אבולוציוני שהטבע מבצע לעתים בתאים חיים. מדובר בהכפלה ספונטנית של המטען הגנטי כולו. אותה תופעה משפיעה בדרך אחרת לחלוטין על שני מינים של שמרים. השמרים מהמין "קנדידה" (הידוע בין היתר כגורם מוות בחולי איידס), שעברו הכפלת גנום שגשגו בקצב מהיר, וכך גם השמרים מהמין "סרוויסה", בעלי הגנום הכפול, אלא ששמרים אלה (מהמין "סרוויסה") למדו כתוצאה מהניסוי הגנטי "טריק חדש: הם רעשו את היכולת לגדול ולשגשג ללא חמצן.

פרופ' ברקאי וחברי קבוצת המחקר שלה בחנו את התופעה הזאת ומצאו לה ביטוי אבולוציוני גנטי. הם בחנו 50 גנים הממלאים תפקיד בתהליכי חילוף החומרים של צריכת חמצן בשני מיני השמרים וגילו כי מקטע גנטי מסוים, האחראי לתהליך ההתבטאות שלהם, עבר שינוי במהלך הכפלת הגנום. שינוי זה השפיע באופן דרמטי על התבטאותם של 50 הגנים האלה, וכנראה גם על תכונת צריכת החמצן של אחד ממיני השמרים. רכישה של תכונה כזאת הייתה יכולה להעניק לשמרי ה"סרוויסה" יתרון הישרדותי מובהק בהשוואה לשמרי ה"קנדידה", במקרה של שינוי רדיקלי בהרכב האטמוספירה של כדור-הארץ. כך בדיוק, שילוב של שינויים סביבתיים וגנטיים הוביל – ועדיין מוביל - את האבולוציה בעולם החי בכדור-הארץ במשך מיליוני שנים, עד למצב המוכר לנו כיום.

פרופ' ברקאי היא פיסיקאית בהכשרתה, העוסקת כיום בחקר מדעי החיים. גישת המחקר המקורית שלה זיכתה אותה בימים אלה בפרס הלן ומרטין קימל למחקר חדשני, המוענק מטעם מכון ויצמן למדע והמלווה במענק מחקר של מיליון דולר במשך חמש שנים.

מדעי החיים
עברית

גיבוי זמני

עברית
 
 
אנשים המצויים בתנאי לחץ נוטים להגיב באופן קיצוני, ולפעמים אף משלמים על כך מחיר יקר, אך בחלוף זמן הם עשויים למצוא פתרונות "מאוזנים" יותר. גם תאים שנחשפים ללחץ סביבתי בוחרים לעיתים בפתרון רדיקלי, ומשנים את מספר העותקים של הכרומוזומים שלהם – מנגנון אבולוציוני מהיר ויעיל, אך נושא "תג מחיר" של נזקים לתא. מחקר בתאי שמרים, שנערך באחרונה במכון ויצמן למדע, מגלה כי התמודדות קיצונית כזאת עם אתגרים סביבתיים היא תגובה חולפת. במהלך הזמן, מאמצים תאי השמרים פתרונות מדויקים יותר, שמחירם נמוך יותר, והם גם יעילים יותר לטווח הארוך.
מימין: פרופ' צחי פלפל, אביהוא יונה וד"ר אורנה דהאן. גמישות
המנגנון האבולוציוני של שינוי מספר הכרומוזומים (מצב המכונה "אניאופלואידיות") מוכר ונחקר רבות. הכפלות כרומוזומים, לדוגמה, הן תוצאה של טעויות המתרחשות בזמן חלוקת התא, אך לעיתים מעניקה הטעות הזו לתא יתרון אבולוציוני, ומגבירה את עמידותו ואת שרידותו בתנאי סביבה מסוימים. במקרים כאלה, התא ישמור על הכרומוזום העודף ויוריש אותו לצאצאים. ההכפלה היא מנגנון מהיר ויעיל – היא מגבירה בבת-אחת את ההתבטאות של רוב הגנים שנמצאים על הכרומוזום הנוסף, ביניהם גנים המסייעים לתא להתמודד עם העקה. עם זאת, היא כרוכה במחיר כבד: התפתחות התא איטית יותר בגלל "בזבוז" האנרגיה, ובנוסף, בגלל כמויות עודפות של גנים, ייצור החלבונים בתא משתבש ויוצא מאיזון. יצורים רב-תאיים, לדוגמה, מתקשים מאוד לשאת בהשלכות השליליות של הכפלת כרומוזומים: בעובר המתפתח הן יגרמו להפלה טבעית, והכפלת כרומוזום 21 בבני אדם תגרום לתסמונת דאון. בנוסף לכך, כ-90% מהגידולים הסרטניים מאופיינים במספר לא תקין של כרומוזומים.
 
האם שינוי מספר כרומוזומים הוא "ד"ר ג'קיל", שמסייע לתאים, או שמא הוא "מיסטר הייד", מזיק והרסני? השאלה הזו, שזכתה לכינוי "פרדוקס האניאופלואידיות", עומדת במרכזה של מחלוקת מדעית ארוכת שנים. 
 
כדי לשחזר את תופעת הכפלת הכרומוזומים ולהבין אותה טוב יותר, יצר צוות המדענים, שכלל את פרופ' צחי פלפל מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית, ואת חברי קבוצתו אביהוא יונה וד"ר אורנה דהאן, תהליך אבולוציוני במעבדה: במשך למעלה משנה הם גידלו שמרי אפייה, ועקבו אחריהם במהלך אלפי דורות. שנה של ניסוי עשויה להיראות כפרק זמן ארוך מאוד, אך יש לזכור כי המדענים מדמים תהליכים אבולוציוניים הנמשכים, למעשה, מיליוני שנים. ניסויי "אבולוציה במעבדה" מאפשרים לא רק לקצר את פרק הזמן, אלא מספקים סביבה מבוקרת, ללא הפרעות חיצוניות. בנוסף, בעוד הטבע מאפשר לנו להתבונן רק בתוצאה הסופית של התהליך האבולוציוני, הניסוי מאפשר לעקוב מקרוב אחר התפתחותו. השמרים נחשפו לתנאי עקה – חום או דרגת חומציות גבוהה – שפעלו כגורם סלקציה: תאים שהתאימו את עצמם באופן מיטבי לתנאים, שרדו טוב יותר. מדי מספר דורות נבדק הגנום של התאים, כדי לנסות לאתר את המנגנונים הגנטיים שמשפרים את ההישרדות בתנאי עקה.
 
המדענים גילו, כי כאשר השמרים גדלים בחום קיצוני, משתפרות העמידות ומהירות הגדילה שלהם במהלך הדורות. בדיקת הגנום גילתה נוכחות של עותק נוסף מאחד הכרומוזומים. גידול בתנאי חומציות גבוהה הוביל להכפלה של כרומוזום אחר. המדענים הסיקו, כי הכפלת הכרומוזומים היא זו שאחראית ליכולת ההתמודדות המשופרת של השמרים עם התנאים הקיצוניים. כדי להוכיח זאת, החדירו המדענים באופן מלאכותי את הכרומוזום הנוסף לשמרים שלא נחשפו לתנאי העקה. עם חשיפתם לטמפרטורה גבוהה, הראו שמרים אלה עמידות דומה לאלה שהכפילו את הכרומוזומים באופן טבעי.
 
בניגוד למחקרים אחרים, שהסתפקו בזיהוי ההכפלה ועצרו את הניסוי לאחריו, המדענים המשיכו לעקוב בסבלנות אחר תאי השמרים במשך תקופה נוספת. כך גילו תופעה מפתיעה: עם הזמן, הכרומוזום העודף נעלם, ובמקומו התקבעו פתרונות אחרים, ספציפיים יותר, שמחירם נמוך יותר – אך דורשים פרק זמן ממושך יותר. הפתרונות האלה אינם מבוססים על הכפלת כרומוזומים, ובכל זאת, הביטוי של הגנים שתפקידם להתמודד עם מצבי עקה נשמר גבוה – כאילו הכרומוזום הנוסף עדיין קיים. "במקרה של עקה חזקה ופתאומית, התא בוחר בפתרון אפקטיבי, מהיר, ולא אופטימלי, מפני שמשתלם לו לשלם את המחיר", אומר פרופ' פלפל. "כשיש זמן הסתגלות, הפתרון הזה מוחלף בפתרונות מדויקים יותר".
 
כדי לבחון את המסקנה הזו בדרך נוספת, עשו המדענים ניסוי של "אבולוציה הדרגתית", שבו, במקום לגדל את השמרים בתנאי עקה קיצוניים קבועים, "הרעו" את התנאים בהדרגה. במקרה זה לא התרחשו הכפלות כרומוזומים, כנראה משום שהשינוי ההדרגתי אינו מחייב פתרון מהיר וקיצוני, אלא מאפשר לשמרים להסתגל בהדרגה לתנאים החדשים. "משטרים אבולוציוניים שונים מובילים לפתרונות מסוג שונה", אומר פרופ' פלפל. מתברר, כי גם היעילות של הפתרונות האלה שונה: בניסוי האבולוציה המדורגת הסתגלו התאים בצורה טובה יותר לתנאים הסביבה, ומנגנוני ההסתגלות נשמרו לטווח ארוך יותר. ממצאי המחקר התפרסמו בכתב-העת PNAS.
 
המדענים סבורים, כי ממצאיהם עשויים להיות רלבנטיים גם עבור תאים סרטניים, ובפרט לאופן בו תאים סרטניים נפטרים מגנים מדכאי סרטן, כדי שיוכלו להתרבות ולשגשג ללא הפרעה. אם חלה מוטציה באחד הכרומוזומים, אשר פוגעת בגן הבולם סרטן, התא עשוי להכפיל את הכרומוזום המוטנטי, ולאחר מכן להשמיט את זה התקין, וכך להיפטר מה"בלמים" המגבילים אותו. בנוסף, הבנת האופן בו משפיעים אתגרים סביבתיים, קיצוניים או מדורגים, על יכולת ההתמודדות של התא, עשויה לתרום לתכנון טיפול כימותרפי יעיל, שיפחית במידת האפשר את יכולתו של התא הסרטני לפתח מנגנוני עמידות. 
 
מימין: פרופ' צחי פלפל, אביהוא יונה וד"ר אורנה דהאן. גמישות
מדעי החיים
עברית

ציפור האבולוציה

עברית
 
 
ציפור האבולוציה
 
 
 

 

ראיתי ציפור רבת יופי
הציפור ראתה אותי
ציפור רבת יופי כזאת לא אראה עוד
עד יום מותי

 



"ציפור שנייה"
מילים: נתן זך
לחן: מישה סגל
הביצוע הידוע ביותר: סוזן ופראן
ביצוע נוסף: חווה אלברשטיין

 
ל"פרושים של דרווין" (שהם, למעשה, קבוצה של 14 מיני גיבתונים שמקורם באיי הגלפגוס ובאי קוקוס) שמור מקום של כבוד בהיסטוריה של המדע, כמי ששימשו השראה לפיתוח רעיון האבולוציה באמצעות ברירה טבעית. כיום, יותר מ-150 שנה לאחר מסעו של דרווין על סיפון ה"ביגל", מתברר כי המחקרים על הפרושים עדיין נמשכים. מאמץ משותף של מספר צוותי חוקרים גדול מרחבי העולם, ובהם פרופ' דורון לנצט וד"ר צביה אולנדר מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן למדע, הוביל באחרונה לקביעת הרצף הגנטי המלא של פרוש הזברה (Zebra Finch) ולפיענוחו. המידע הגנומי המפורט על ציפור השיר הזו - שהתפרסם בכתב-העת המדעי Nature- משמעותי במיוחד להבנת האבולוציה של תהליך למידת השפה והדיבור. עבור פרופ' לנצט וד"ר אולנדר זהו צעד נוסף במאמץ המתמשך לפענח את האבולוציה של חוש הריח.
 
ציפורי השיר - כמו בני-האדם, וכמו מספר זעום של בעלי-חיים אחרים - מתקשרות באמצעות השמעת צלילים, ועושות שימוש רב, מתוחכם ומגוון בקול. הדמיון בין שירת הציפורים לשפה האנושית מאפשר להשתמש בציפורי שיר כבמודל אשר באמצעותו ניתן לנסות להבין כיצד התפתחה היכולת הזאת, וכיצד היא יוצאת לפועל, מה הם המנגנונים העצביים המפעילים אותה, ואילו גנים מאפשרים את קיומה. פיענוח הגנום של פרוש הזברה תורם להבנה מפורטת ועמוקה של הבסיס הגנטי ליכולות ולהתנהגויות אלה, והאופן בו התפתחו. כך, לדוגמא, הממצאים מראים כי חלק ניכר מהגנים המתבטאים במוח הפרוש קשורים בתקשורת קולית. בנוסף מצאו החוקרים מספר גנים (המייצרים מיקרו-אר-אן-אי) שרמת התבטאותם במוח יורדת בעקבות חשיפה לשירה. ממצאים אלה רומזים, כי שינויים בגנים אלה מעורבים, ככל הנראה, ביכולתן של ציפורי השיר ללמוד מנגינות חדשות.
 
"החושים הם שיטה מתוחכמת לתקשר עם הסביבה, ולכן הם מושכים תשומת לב רבה. בעיקר מעניין אותנו חוש הריח", אומרת ד"ר אולנדר, שהתגייסה לפרויקט, ביחד עם פרופ' לנצט, במטרה למפות את הגנים המקודדים את קולטני הריח של פרוש הזברה. זיהוי קולטני הריח של הציפור הוא בעל משמעות מיוחדת, שכן בקהילה המדעית היו קיימים בעבר חילוקי דעות באשר לעצם קיומו ולשימושיותו של חוש ריח בציפורים. עם זאת, בציפורים מסוימות נמצאו עדויות לחשיבותו הרבה של חוש הריח, כמו במקרה של יוני דואר, המוצאות את דרכן לבסיס ה"בית", בין היתר, באמצעות ריחות. אחת האפשרויות להכריע במחלוקת הזאת היא לספור את כמות הגנים המקודדים לקולטני ריח, ולקבוע - באמצעות ניתוח ממוחשב של הרצף הגנטי - איזה אחוז מהגנים האלה אכן מייצרים קולטן פעיל. כך, לדוגמא, בתרנגולת נמצאו 500 גנים לקולטנים, אך רק 70 מהם מייצרים קולטן תקין. אצל פרוש הזברה יש מספר כולל כמעט זהה של גני ריח, אך כמות הגנים הפעילים גדולה פי שלושה: כ-200 גנים הם בעלי פוטנציאל לייצר קולטן תקין. נתונים אלה תומכים בסברה כי ציפור זו אכן משתמשת בחוש הריח.
 
בנוסף, השוואת הרצפים הגנטיים של פרוש הזברה לאלה של ציפורים ממינים אחרים שופכת אור על האבולוציה של חוש הריח בבעלי כנף: בניגוד ליונקים, בהם קיים דמיון רב ברצף הגנטי של קולטני הריח במינים שונים, נמצא כי 95% מהקולטנים בפרוש הם ייחודיים למין זה. נראה, אם כן, כי בכל מין ציפור נוצר מערך נפרד של קולטני ריח, והם לא התקבלו מאב קדמון ציפורי משותף. פרופ' לנצט: "לממצא זה השלכות על תיפקוד הריח בציפור הפרוש - ייתכן שחומרי ריח מעורבים בתקשורת ייחודית בין פרטים מאותו המין, בנוסף לתקשורת באמצעות צלילי השיר".  
 
 
 

מימין: ד"ר צביה אולנדר ופרופ' דורון לנצט. תקשורת של ריחות

מימין: ד"ר צביה אולנדר ופרופ' דורון לנצט. תקשורת של ריחות
מדעי החיים
עברית

רואים את העתיד

עברית
 
מימין: אמיר מיטשל, ד"ר אורנה דהן ופרופ' צחי פלפל. התאמות אבולוציוניות
 
חיידקים מסוגלים לזהות שינוי מתקרב ולהתכונן לבואו. כך מראה מחקר חדש של מדעני מכון ויצמן למדע ואוניברסיטת תל-אביב. ממצאים אלה התפרסמו באחרונה בכתב-העת המדעי Nature.
 
פרופ' יצחק פלפל, עמיתת המחקר ד"ר אורנה דהן, תלמיד המחקר אמיר מיטשל, וחברים נוספים מקבוצת המחקר של פרופ' פלפל, מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן למדע, וכן פרופ' מרטין קופייק ותלמידת המחקר גל רומנו מאוניברסיטת תל-אביב, בדקו מיקרואורגניזמים שחיים בסביבות אשר משתנות בדרכים הניתנות לחיזוי. הממצאים שלהם מראים, שהרשתות הגנטיות של המיקרואורגניזמים האלה בנויות כך שהן מסוגלות "לנבא" את השלב הבא ברצף האירועים, וכי החיידקים מתחילים להגיב למצב החדש עוד לפני שהוא מגיע.
 
המחקר בוצע בחיידקי אשריכיה קולי (E.coli), מיקרואורגניזמים שבדרך כלל משוטטים לאורך מערכת העיכול שלנו מבלי לגרום נזק. מערכת העיכול היא סביבה משתנה, וחלק מהשינויים הם מובנים ובאים בזה אחר זה בחוקיות מסוימת. למשל, סוכר מסוג מלטוז מופיע במקרים רבים אחרי הופעתו של סוכר אחר - לקטוז. המדענים בדקו את התגובה הגנטית של החיידק ללקטוז, ומצאו שבנוסף לגנים שמאפשרים לו לעכל לקטוז, הופעלה (באופן חלקי) גם רשת הגנים המייצרת חלבונים החיוניים לעיכול מלטוז. כאשר הפכו את סדר הסוכרים ונתנו לחיידקים בתחילה את המלטוז, לא הופעלו הגנים המייצרים חלבונים הנחוצים לעיכול לקטוז. ממצא זה מראה שהחיידקים "למדו" באופן טבעי שאחרי "מנת פתיחה" של לקטוז, עתידה להופיע מנה של סוכר מלטוז.
 
עוד מיקרואורגניזם ש"למד" לזהות שינוי צפוי הוא שמר היין. בתהליך התסיסה משתנות רמות הסוכר והחומציות, רמת הכוהל עולה - וסביבת השמר מתחממת. למרות שבמקרה זה הסביבה מורכבת יותר מזו של חיידקי ה-E.coli, המדענים מצאו שכאשר החום בסביבת שמרי היין מתחיל לעלות, המערכות הגנטיות של השמר כבר מתחילות להכין את ה"כלים" הנחוצים להתמודדות יעילה עם השינוי המתחולל. ניתוח נוסף של הנתונים הראה שהיכולת לצפות את העתיד (השלב הבא בתהליך), וההתכוננות מראש לשינוי, הן, למעשה, התאמות אבולוציוניות שמגדילות את סיכויי ההישרדות של האורגניזמים.

המדען הרוסי איוואן פטרוביץ' פבלוב הדגים לראשונה את הציפייה הנלמדת הזאת, הקרויה "תגובה מותנית", בכלבים. הוא אילף את הכלבים להפריש ריר בתגובה לגירוי - צילצול פעמון - לפני שהגיש להם מזון. עבודה זו זיכתה אותו בפרס נובל בפיסיולוגיה או רפואה בשנת 1904.  "במיקרואורגניזמים", אומר פרופ' פלפל ממכון ויצמן למדע, "אבולוציה שנמשכת דורות רבים יכולה להחליף את הלמידה המבוססת על אילוף". תלמיד המחקר אמיר מיטשל ממכון ויצמן למדע: "אבולוציה של תא בודד הנמשכת אלפי דורות דומה, במידה מסוימת, ללמידה. בשני התהליכים האלה, האורגניזמים מתאימים את תגובתם לגירויים סביבתיים, ובכך משפרים את סיכויי ההישרדות שלהם". תלמידת המחקר גל רומנו מאוניברסיטת תל-אביב: "לא מדובר בתגובה כללית למצבי עקה, אלא בתהליך מדויק ומוכוון. השמרים מתכוננים באופן ייחודי לתנאים המסוימים שיגיעו לאחר הסימן שקיבלו".
 
כדי לבדוק האם מיקרואורגניזמים אכן רכשו  סוג של תגובה מותנית, הציע אמיר מיטשל לבצע עוד מבחן, שהתבסס על ניסוי המשך של פבלוב. כאשר פבלוב חדל לתת לכלבים מזון לאחר שצילצל בפעמון, התגובה המותנית דעכה עד שהם לא הגיבו לצלצול כלל. המדענים הפעילו על החיידקים ניסוי דומה. לשם כך השתמשו בחיידקים שגידל ד"ר ארז דקל במעבדה של פרופ' אורי אלון במחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא במכון ויצמן למדע. הוא גידל אותם בסביבה שהכילה את הסוכר הראשון, לקטוז, אבל לא נתן להם את הסוכר השני, מלטוז. אחרי מספר חודשים שבהם התחלפו עשרות דורות בקרב החיידקים, הביאה האבולוציה לידי כך שהם חדלו להפעיל את הגנים הנחוצים לעיכול מלטוז בעת שקיבלו טעימת לקטוז, והפעילו אותם רק לאחר שקיבלו מלטוז בפועל.
 
"ממצאים אלה הראו לנו, שההכנה מראש אינה כדאית לחיידקים בכל תנאי", אומר פרופ' פלפל. "היא עולה להם באנרגיה מסוימת, ולכן הם מפעילים אותה - ומשלמים את מחירה - רק כאשר יש לכך הצדקה, והסוכר השני אכן מגיע בעקבות הסוכר הראשון". מתי באמת כדאי לחיידקים להתכונן מראש לשלב הבא? כדי לענות על השאלה הזאת, ולחזות מראש מתי לחיידקים יהיה כדאי להתכונן לבאות, פיתחו המדענים מעין מודל של עלויות ויתרונות. מודל זה נבחן בניסויים, וכבר הצליח בחיזוי הפעלתן של רשתות הגנים השונות.

פרופ' פלפל וחברי קבוצת המחקר שהוא עומד בראשה סבורים, שהתגובה המותנית הגנטית עשויה להיות מנגנון נפוץ להתאמה אבולוציונית שמשפר הישרדות באורגניזמים רבים, וייתכן שהוא פועל גם בתאים של אורגניזמים שונים, לרבות בני-אדם. ממצאים אלה עשויים לסייע בשיפור היעילות של שימוש בחיידקים מהונדסים גנטית לתהליכי הפקה של דלק מחומרים צמחיים.
 
   
מדעי החיים
עברית

הצילו את המציל

עברית
פרופ' דן תופיק. אבולוציה במבחנה
 
תשאלו את צ'רלס דרווין והוא יגיד לכם שלא כסף הוא שמניע את העולם, אלא דווקא מוטציות. המוטציות הן שדוחפות את האבולוציה: הן משנות את הרצף הגנטי, ובכך משפיעות על התיפקוד של החלבונים הנוצרים על-פי המידע האצור בגנים, ומבטיחות את ההסתגלות של יצורים חיים לתנאי הסביבה המשתנים ללא הרף.
 
בטבע, החלבונים מסוגלים לפתח תיפקודים חדשים במהירות וביעילות, אך מדענים שמנסים להעביר את אותם חלבונים תהליך מזורז ומכוון של "אבולוציה במבחנה" אינם זוכים לאותה הצלחה. הקושי העיקרי הוא בשלב שבו החלבונים מתקפלים למבנים תלת-ממדיים מוגדרים, שהם חיוניים לצורך תיפקודם התקין. מבנים אלה הם רגישים למדי, ולכן כל שינוי ברצף הגנטי עשוי לפגום ביציבותו של החלבון, ולגרום להיפרמותו ולשינוי במבנה המרחבי התלת-ממדי שלו, דבר שמוביל לאיבוד יכולתו לתפקד כראוי. לכן, רוב המוטציות - ובהן גם כאלה העשויות להעניק לחלבונים יכולת לבצע תפקידים חדשים - מסולקות בתהליכי האבולוציה, כלומר מורחקות מהאוכלוסייה. "למה לשפוך את התינוק יחד עם המים?", שואל פרופ' דן תופיק מהמחלקה לכימיה ביולוגית במכון ויצמן למדע. "יחד עם מבנה החלבון נהרס גם הפוטנציאל העתידי להסתגלות, דבר שמגביל במידה ניכרת את קצב האבולוציה של  חלבונים".
 
כיצד מתמודד הטבע עם תופעה לא רצויה זו? מדענים רבים, במקומות שונים בעולם, שואפים למצוא תשובה לשאלה זו. חשיפת סודות האבולוציה הטבעית של החלבונים עשויה להוביל ליכולת לפתח חלבונים במעבדה בתהליך הקרוי "אבולוציה מכוונת". כך אפשר יהיה, למשל, להנדס אנזימים שיאיצו במידה רבה את התחוללותן של תגובות כימיות שונות. אנזימים שיהונדסו לפי דרישות החוקר יוכלו להוות בסיס ליישומים תעשייתיים מתקדמים בתחומי הביוטכנולוגיה ותעשיית התרופות.

ייתכן שחלבונים מסוימים, הקרויים "שפרונים" (chaperones - כלומר "בני לוויה"), עשויים לסייע בפתרון התעלומה. קבוצה זו של חלבונים, המצויה בכל תא חי, מתפקדת כמעין "צוות חילוץ" המתגייס למען התא במצבי עקה. בתנאי סביבה רגילים, אחד מתפקידי השפרונים הוא לסייע לחלבונים חדשים הנוצרים בתא להתקפל כראוי למבנה תלת-ממדי. במצבים בהם התא נתון תחת עקה כלשהי - כמו טמפרטורה גבוהה, אשר גורמת להיפרמות החלבונים - נוצרת כמות גדולה במיוחד של שפרונים, שתפקידם "להציל" את החלבונים שאיבדו את צורתם הנכונה, ובכך לעזור לתא לשרוד את עקת החום.
 
פרופ' תופיק ביקש לבדוק האם אפשר להשתמש בשפרונים כדי "להציל" גם אנזימים מוטנטיים הנוצרים במעבדה, ובכך לסייע בהאצת האבולוציה המכוונת של חלבונים. ד"ר נובוהיקו טוקוריקי, שביצע מחקר בתר-דוקטוריאלי במעבדתו של פרופ' תופיק, החדיר מוטציות אקראיות למיגוון אנזימים - בנוכחות או בהיעדר כמויות גדולות של שפרונים הקרויים GroEL ו-GroES  שמקורם בחיידק E. coli. תוצאות הניסוי הזה תוארו במאמר שפורסם באחרונה בכתב-העת המדעי Nature (וכן במדור Making the paper של אותו כתב-עת). במאמר הראו פרופ'תופיק וד"ר טוקוריקי, כי השפרונים ממתנים את ההשפעה של מוטציות רבות, ובכך מצליחים להציל כשליש מהאנזימים המוטנטיים - שהיו מתים ללא עזרת השפרונים. בנוסף, אנזימים שזכו לסיוע של שפרונים רכשו מיגוון גדול פי שניים של מוטציות - בהשוואה לאנזימים שנאלצו להסתדר ללא עזרה. באופן זה תרמו השפרונים להגדלת השונות הגנטית ולהאצת הקצב של רכישת תכונות חדשות. למעשה, השפרונים תרמו גם לתיפקודם של האנזימים החדשים. אנזימים מוטנטיים אשר נוצרו בתהליך האבולוציה המכוונת בסיוע שפרונים היו, בממוצע, יעילים וספציפיים פי עשרה בהשוואה למוטנטים שלא זכו בליווי.
 
פרופ' תופיק: "מדענים רבים שיערו, כי השפרונים עשויים למלא תפקיד ב'הצלת' חלבונים מוטנטיים, אבל במחקר הזה הצלחנו, לראשונה, להראות שהם אכן עושים זאת, בהיקף משמעותי ובעוצמה רבה".
 
בימים אלה, כשהעולם מציין את יום הולדתו ה-200 של צ'רלס דרווין - האיש שתיאר לראשונה את עקרונות האבולוציה - מוסיף מחקר זה היבט נוסף לתצרף האבולוציה, ומעניק עדות ישירה לכך שיציבותם של חלבונים מהווה גורם מגביל עיקרי באבולציה שלהם, וכי מנגנונים המפצים על אובדן היציבות, כמו שפרונים, ממלאים תפקיד מפתח בהסרת המגבלות האלה.
 
בעקבות ממצאים אלה, המראים כי בכוחם של שפרונים להציל אנזימים שלא היו שורדים בדרך אחרת, ולהאיץ את קצב האבולוציה המוכוונת של חלבונים במבחנה, אפשר להניח כי השפרונים ישמשו בעתיד הקרוב כלים מרכזיים בתהליכי ייצור ופיתוח של אנזימים יעילים לשימושים תעשייתיים ורפואיים. אחרי ככלות הכל, כפי שאומר פרופ' תופיק, "לא משנה אם אתה עובר אבולוציה בטבע או במבחנה, אם אתה לא מהיר מספיק - לעולם לא תגיע לקו הגמר". 
 

בתר-דוקטוריאלי

 
נובוהיקו (נובו) אוקוריקי נולד בעיר אוסקה, במחוז יאמאגוצ'י ביפן, והחל לגלות עניין במדע כבר מגיל צעיר, ובעיקר נמשך לחקר האבולוציה. הוא נחשף לתחום האבולוציה המכוונת בתחילת לימודיו, והחליט כי זה הנושא אותו הוא רוצה לחקור. נובו התרשם מעבודתו של פרופ' תופיק בתחום, ופנה אליו בבקשה לבצע מחקר בתר-דוקטוריאלי במעבדתו. "לפני שהכרתי את פרופ' תופיק בקושי ידעתי משהו על ישראל - שלא לדבר על מכון ויצמן למדע, אבל העבודה במכון הייתה בשבילי חוויה יוצאת דופן - לעבוד במכון מחקר מצוין, בחברת מדענים גדולים, עם הרבה פעילות ואווירה נהדרת. בנוסף, מצאתי עניין רב בתרבות הישראלית, והתבקשתי פעמים רבות להיפגש עם השגריר היפני, עם דיפלומטים ועם אורחים אחרים מיפן". עם סיום מחקרו הבתר-דוקטוריאלי במכון פנה נובו לאוניברסיטת קיימברידג', בריטניה.
 
מדעי החיים
עברית

אבולוציה תחת בקרה

עברית
מימין: שרון ריכב, פרופ' אבי לוי, איתי תירוש ופרופ' נעמה ברקאי. ביטוי גנטי
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
יצורים בני כלאיים ריתקו את דרווין כל חייו. העובדה שמינים קרובים מסוגלים ליצור צאצאים משותפים, בעלי תכונות של שניהם, אבל בדרך כלל אינם מסוגלים להתרבות ולהעביר את התכונות האלה לדור שלישי, הייתה בעיניו הוכחה נוספת לתיאוריה שהמינים מתרחקים זה מזה בהדרגה. עכשיו, 200 שנה לאחר הולדתו של דרווין, מדעני מכון ויצמן למדע בוחנים, באמצעות אורגניזמים בני כלאיים, מה גורם למין אחד להיות שונה מהשני ומה קורה בבני כלאיים.
 
דרווין לא שמע על גנים כאשר הציע את תיאוריית האבולוציה בספרו "מוצא המינים". עכשיו, לאחר פיענוח הצופן הגנטי, מתברר שמוטציות גנטיות אחראיות רק לחלק מההבדלים בין המינים. רוב ההבדלים נובעים מהדרך שבה הגנים האלה מתבטאים - "נקראים" - כדי ליצור את החלבונים שהם מקודדים. כיצד ההבדלים האלה מתפתחים באבולוציה?
 
פרופ' נעמה ברקאי מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית, פרופ' אבי לוי מהמחלקה למדעי הצמח, ותלמידי המחקר איתי תירוש ושרון ריכב, מצאו שדרך אחת לחקור את ההבדלים בין שני מינים של שמרים היא לאחד את החומר הגנטי שלהם ביחד, וליצור שמר היברידי, כלומר בן כלאיים. ממצאי מחקרם פורסמו באחרונה בכתב העת Science.
 
כמו בתאי האדם, תאי השמרים ההיברידיים הם בעלי שתי מערכות גנים ("אללים"), אחת מכל הורה. מי מרצפי הדי-אן-אי הממלאים תפקיד בהתבטאות הגנים יהיה שונה בין בני כלאיים שונים, והיכן הם ממוקמים בגנום? האם הם קשורים באופן פיסי לגן ("ציס"), כמו המקטעים המאתחלים ("פרומוטורים") שפועלים כמתגי הפעלה גנטיים? או שהם ממוקמים במקום מרוחק בגנום, ומשפיעים ממנו ("טרנס")? באמצעות טכניקה שפיתחו לזיהוי התבטאות של אללים בודדים בחנו המדענים דפוסי ביטוי בבני הכלאיים, והישוו אותם לאלה של הוריהם. כשההבדלים בין ההורים נשמרו בשמר ההיברידי, הסיקו המדענים שהגורם המבדיל קשור פיסית לגן המושפע ("ציס"). גורמים אלה משפיעים רק על האלל שאליו הם קשורים. אבל, אם דפוסי ההתבטאות היו שונים בין הורה להורה והפכו לזהים בשמר ההיברידי, הסיקו המדענים כי גורמי ה"טרנס", הממוקמים במקום אחר בגנום, אחראיים להבדל (גורמים אלה משפיעים על שניהאללים כאחד).
 
המדענים מצאו שגורמים מסוג "ציס" הקשורים פיסית לגנים המושפעים עברו יותר שינויים אבולוציוניים: הם היו אחראיים ליותר הבדלים בתהליכי התבטאות הגנים, בהשוואה לגורמים הממוקמים רחוק מאיזור ההשפעה ("טרנס"). גורמים מסוג "ציס" לא הושפעו לכאורה מהדרך שבה השמרים גודלו. לעומת זאת, גורמי ה"טרנס" היו רגישים לסביבת שבה גדלו השמרים (ניכרו הבדלים משמעותיים בין גידול בתנאים טובים לבין גידול בתנאי מצוקה). עוד נמצא, כי גורמי ה"טרנס", המרוחקים מהאיזור שעליו הם משפיעים, נוטים להתמקם בגנום באזורים שפרופ' ברקאי וחברי קבוצת המחקר שהיא עומדת בראשה זיהו בעבר כפתוחים במיוחד לשינוי אבולוציוני.
 
אבל ישנם מספר גדול של גורמי "טרנס" בגנום - מגורמי השיעתוק שנקשרים ישירות אל הגנים ועד לקולטנים שקולטים מידע המגיע אל התא מהסביבה. מי מהם עבר שינוי? בהמשך המחקר הופתעו המדענים לגלות, שהשינויים הנפוצים ביותר היו בגורמים העוסקים בחישת הסביבה והעברת המידע הזה אל הגנים. במילים אחרות, התגובה של האבולוציה לתנאים משתנים הייתה כיוון מנגנוני התקשורת של התא עם סביבתו. שוב הוכח שהתקשורת אשמה.
 
המדענים הבחינו בכך, שהשמרים ההיברידיים התאימו לתיאור של דרווין על אורגניזמים שמרוויחים מהיותם בני-כלאיים (הם גדלו מהר יותר מהוריהם), והציעו הסברים לתופעה. הסבר אפשרי אחד מבוסס על העובדה, שגורמי "ציס" ו"טרנס" משלימים לעיתים זה את זה (גורם "ציס" חלש בגן אחד עשוי ללוות גורם "טרנס" חזק, ולהיפך). במקרים מסוימים, שילוב של "ציס" ו"טרנס" חזקים באלל השני עלול לגרום לביטוי יתר בגן. במצב כזה, המדענים ציפו למצוא אלל אחד בעל רמת ביטוי גבוהה במיוחד. זה, אכן, היה המצב ב-20% מהמקרים. בשאר המקרים היו שני האללים בעלי רמות ביטוי דומות, אבל בכל זאת מעבר לטווח של ההורים.
 
להפתעתם, כאשר זיהו את הגנים שפועלים ברמת ביטוי מוגברת כתוצאה מהכלאה בין שני מיני השמרים, גילו המדענים שמדובר בעיקר בגנים הממלאים תפקיד בנשימה - התהליך בו משתמשים השמרים בסוכר ולעיתים גם בחמצן כדי לייצר אנרגיה. המינים הטהורים ממעטים להשתמש בחמצן. הם שמרו על הגנים הנחוצים לנשימה, אבל הפחיתו את הביטוי שלהם באמצעות גורמי "טרנס". כנראה, השילוב בין שני המינים גרם לגנים האלה "לצאת מהמחתרת" ולהגביר את רמת הפעילות של מנגנון הנשימה. ייתכן שפעילות זו תרמה להאצה בגידול.
 
המנגנונים לדפוסי ביטוי גנטיים חדשים בבני תערובת עשויים להסביר הבדלים שונים בין בני הכלאיים להוריהם. רוב בני הכלאיים הם עקרים ואינם מסוגלים להתרבות (לדוגמא פרד, שהוא בן כלאיים של חמור וסוס). אבל, ישנם מינים שמסוגלים להתרבות בשיטות אחרות, והכלאת הגנום עשויה להוות דרך נוחה להשגת תכונות גנטיות חדשות במהירות. פרופ' לוי: "השמר משרת אותנו כדוגמא נפלאה שעוזרת לנו להבין איך גנומים שמתרחקים זה מזה פועלים באורגניזמים מורכבים. עכשיו אנחנו מתכוננים ליישם את מה שלמדנו מהשמרים בחיטת הלחם - מין שמכיל גנומים שונים מאוחדים בגרעין אחד".
 
מיפוי השפעות גורמים גנטיים קרובים ("ציס") ומרוחקים ("טרנס") על דפוסי ביטוי גנים בשמר בן- כלאיים, בתנאים סביבתיים שונים. הקורלציה הגבוהה בין גורמי "ציס" בתנאים שונים (צבעים אדומים) מעידה על חוסר רגישות יחסי לתנאי הסביבה, לעומת גורמי ה"טרנס" (קורלציה נמוכה, צבעים כחולים) שהם רגישים יותר לשינויים סביבתיים
 

 

 
מדעי החיים
עברית