בשנת 1979 שיגעון הדיסקו היה בשיאו, והמשא ומתן בין ישראל למצרים הסתיים בהסכם שלום ראשון עם מדינה ערבית. חוקרי הסרטן באותה תקופה חשפו רצף של עדויות לכך שגנים מסוימים מקדמים את התפתחות המחלה. נגיפים מסוימים, למשל, מחדירים את הדי-אן-אי שלהם לתוך החומר הגנטי של התא המארח, ואילו אחרים מסוגלים "להשתלט" על הגנים של התא המארח ולהפעיל אותם באופן לא תקין שמוביל לסרטן. באותה שנה, באופן מקרי, זיהו מספר קבוצות מחקר ברחבי העולם גן החשוד כבעל תפקיד מרכזי בהפיכת תא בריא לתא סרטני, בעקבות חדירת הנגיפים המסרטנים.
שני חוקרים ישראלים צעירים שעבדו באותה שנה בארצות-הברית התעניינו בגן החדש, הקרוי p53 (המספר מציין את המשקל המולקולרי של החלבון שנוצר על-פי הגן. מאז נקבע כי משקלו המדויק הוא 43.7, אבל השם נשאר).
פרופ' משה אורן עבד אז במעבדתו של פרופ' ארנולד לוין בפרינסטון - אחת המעבדות שפירסמו לראשונה את הגילוי של p53. באותו זמן זיהתה
פרופ' ורדה רוטר, שעבדה בקבוצה של חתן פרס נובל פרופ' דייוויד בולטימור, את ה-p53 בגידול סרטני, שהושרה על-ידי נגיף אחר.
בעקבות ממצאי המחקרים הראשוניים סברו מדענים, כי p53 פועל כאונקוגן - כלומר, גן המחולל סרטן. בניסויים שביצעה פרופ' רוטר במעבדתו של פרופ' בולטימור נמצאו רמות גבוהות של החלבון p53 בסוגים רבים של תאי סרטן - כולל תאים סרטניים שמקורם אינו בהדבקה נגיפית - אך הוא כמעט ולא נמצא בתאים בריאים.
רוטר ואורן חזרו לארץ בשנת 1981, ובתוך זמן קצר הקימו מעבדות עצמאיות במכון ויצמן למדע, במחלקה שהפכה לימים למחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא, והמשיכו לחקור את הגן שעורר את סקרנותם. בשלב זה היה ברור שיש צורך לשבט את הגן. תהליך זה דרש בימים ההם, לדברי פרופ' אורן, "הרבה אילתור, תיחכום, ולא מעט מזל". פרופ' רוטר, בהמשך לעבודה שהתחילה בארצות- הברית, פיתחה שיטות חדשות לזיהוי p53 בתאים - שיטות המצויות כיום בשימוש במאות מעבדות ברחבי העולם. בשנת 1983 הציעה פרופ' רוטר, כי החלבון יכול לשמש כ"תג" המאפשר לזהות תאים סרטניים.
שני המדענים מספרים, כי עבדו באווירה של "תחרות ידידותית ובונה". בעשור הראשון עבר מחקר ה-p53 מספר תהפוכות מעניינות. בניסויים מסוימים נראה כי הוא ממלא תפקיד מרכזי בהתפתחות סרטן, אך בניסויים אחרים הוא לא היה קשור בהשראת התהליך הסרטני. בנוסף, הממצאים שעלו ממחקרים שעשו שימוש ב-p53 משובט ממקורות שונים הראו סתירות וחוסר עקביות. בשנת 1989, כאשר פרופ' אורן, פרופ' רוטר וחוקרים נוספים בעולם הישוו בין השיבוטים השונים של p53, התגלה כי כל גרסה שונה מעט מהאחרות. התברר, כי הגן שזוהה והוגדר כאונקוגן - כלומר כמעודד סרטן - הוא למעשה גרסה מוטנטית של הגן המקורי אשר ממלא תפקיד שונה לחלוטין בתא הבריא.
בהמשך התגלה כי p53 בריא, ללא מוטציות, לא רק שאינו מעודד סרטן, אלא להיפך: זהו גן מדכא סרטן, אשר מונע מגנים "בוגדניים" אחרים לדחוף את התא לכיוון של התמרה סרטנית. סר דייוויד ליין, אחד ממגלי ה-p53, אף הכתיר אותו בכינוי "שומר הגנום". משמעותיים לא פחות היו הממצאים שהראו, כי גרסאות מוטנטיות של p53 מצויות בכמחצית סוגי הסרטן, ובמקרים רבים אחרים פעילותו משובשת. בעקבות זאת תפס מחקר ה-p53 תאוצה נוספת ברחבי העולם, בניסיון להבין טוב יותר את הגורמים להתפתחות הסרטן. בד בבד עם העלאת הסברה כי ייתכן שגן אחד יספק את התשובה לתעלומה הזאת, החלו המדענים גם להבין עד כמה תפקידו של גן יחיד עשוי להיות מורכב ומשתנה. עד היום התפרסמו יותר מ-50,000 מאמרים מדעיים בנושא p53, וזרם הגילויים החדשים עוד לא מראה סימני הידלדלות.
מחקריהם של פרופ' רוטר ופרופ' אורן הלכו והתמקדו, במהלך השנים, בשני כיוונים שונים: בעוד שמחקריו של פרופ' אורן עסקו בהבנת התפקיד של p53 טבעי, נטול מוטציות, בתא הבריא, בחרה פרופ' רוטר לחקור את המוטנטים השונים בתאים סרטניים. עם זאת, שיתוף הפעולה בין השניים התהדק, ועד היום הם פירסמו 15 מאמרים מדעיים משותפים.עבודתם החלוצית זיכתה אותם בפרסים רבים, וכאשר ציין כתב-העת Nature Reviews שלושה עשורים לגילוי p53, התבקש כל אחד מהמדענים בנפרד לתרום מאמר לגיליון מיוחד.
האם כדאי היה למכון המחקר הישראלי הקטן לתמוך בשנות ה-80 בשתי קבוצות שעסקו במחקר חדשני על גן יחיד? פרופ' אורן ופרופ' רוטר סבורים, כי הסינרגיה ביניהם יצרה גרעין שסביבו נאספה "מאסה קריטית" שהציבה את המכון בחזית המחקר העולמי של p53. כיום, מדגישים שני המדענים, פועלות במכון כ-20 קבוצות מחקר שעבודתן קשורה ב-p53. נכון להיום, כמעט ואין מדען בתחום הסרטן שמחקריו אינם נוגעים ל-p53 בדרך זו או אחרת.
משפחתה של פרופ' ורדה רוטר עלתה לארץ באוניית המעפילים "אקסודוס". המיתוס של "לחזור הביתה" מלווה אותה כל חייה.
הגיל החיסוני
האם הירידה בתיפקוד הקוגניטיבי עם הגיל היא תהליך בלעדי של רקמת המוח, או שמא משתתפים בו גם גורמים חיצוניים למוח, המאיצים או מאיטים את ההזדקנות? הגורמים להזדקנות המוח הם עדיין, בחלקם הגדול, בגדר שאלה פתוחה – המעניינת במיוחד נוכח העובדה שהמוח מבודד ממגע ישיר עם שאר מערכות הגוף, כמו מערכת הדם והמערכת החיסונית.
במחקר, שהתפרסם בכתב-העת המדעי Science, העלו מדעני מכון ויצמן למדע ממצא חדש: חותם ייחודי, המתבטא ברקמת מוח אשר נמצאת בתפר שבין המוח לבין מערכת הדם, וקושר בין הירידה בתיפקוד קוגניטיבי, שגוברת עם הגיל, לבין פעילות המערכת החיסונית. המדענים סבורים, כי תגלית זו עשויה להוביל בעתיד לטיפול בדמנציה (שיטיון) באנשים מבוגרים, או למיתון הירידה ביכולות הקוגניטיביות המאפיינת את המוח הזקן.
עד לפני עשור סברו מדענים רבים, כי מסיבות אבולוציוניות ובאמצעות "מחסום הדם-מוח" נמנע קשר ומגע בין המוח לבין המערכת החיסונית (החיונית לשם ריפוי ותחזוקה של שאר מערכות הגוף). לכן סברו החוקרים במשך שנים, כי ההימנעות מהקשר נועדה למנוע מהמערכת החיסונית לתקוף ולהרוס את רקמת המוח.
בסדרת מחקרים, שנמשכה יותר מעשור, הראתה קבוצת המחקר של פרופ' מיכל שוורץ, מהמחלקה לנוירוביולוגיה במכון, כי למערכת החיסונית תפקיד חשוב בריפוי המוח לאחר חבלה, וכי היא משתתפת בתחזוקת המוח בכל הקשור לשמירה על יכולות קוגניטיבית וביכולת לייצר תאי גזע חדשים במוח הבוגר. קבוצת המחקר הראתה, כי פעילות זו אינה מתבצעת באמצעות מגע ישיר בין תאי המערכת החיסונית לבין הרקמה העצבית של המוח, אלא מתווכת ביניהם רקמת ממשק ייחודית, הממוקמת במוח, בתפר שבין רקמת המוח לבין המערכת החיסונית.
פרופ' שוורץ אומרת, כי רקמת ממשק זו, שבין המוח למערכת החיסונית, מצויה בארבעת חדרי המוח, ומהווה חלק ממחסום הדם והנוזל המוחי-שדרתי (CSF), ולא חלק ממחסום הדם-מוח. ממשק זה נקרא "אפיתל מקלעת הדמים". מסבירה פרופ' שוורץ: " גילינו שבמיקום זה נמצאים באופן נורמלי תאי המערכת החיסונית, שמפקחים 'בשלט-רחוק' על פעילות תחזוקת המוח. אם קיימת בעיה בפעילות המוחית, מועברים אותות ביוכימיים של 'קריאה לעזרה' אל ממשק זה. כתוצאה מכך, תאי המערכת החיסונית משחררים חומרים המסייעים לתהליכי הוויסות והריפוי של המוח. תאים חיסוניים אלה מאפשרים למוח לשמר את יכולותיו הקוגניטיביות, ומעודדים יצירת תאי גזע חדשים במוח. במקרים בהם נדרש ריפוי ולא רק תחזוקה, מפעילים תאי המערכת החיסונית רקמת ממשק זו, כך שהיא מאפשרת כניסת תאים לרקמת המוח בצורה מבוקרת". מחקרים אלה הובילו להשערה, כי רמת היכולות הקוגניטיביות אינה קשורה בהכרח רק בגיל הכרונולוגי של האדם, אלא במה שמכנה פרופ' שוורץ "הגיל החיסוני", המתבטא בחוזק המערכת החיסונית.
במחקר משותף של פרופ' שוורץ וד"ר עידו עמית מהמחלקה לאימונולוגיה, יחד עם תלמידי המחקר קותי ברוך ואלכסנדרה דצ'קווסקה, ביקשו המדענים לבחון את ההשערה בדבר תפקידו של "הגיל החיסוני". מעֵבֶר לכך, הם שאפו לבדוק מהו החותם המאפיין את הזדקנות רקמת התפר השוכנת במוח, ומתווכת בין הרקמה המוחית לבין המערכת החיסונית. לשם כך הם השתמשו בשיטות מיפוי מתקדמות, כדי למפות שינויים בביטוי הגנום ב-11 איברים בגוף של עכברים צעירים וזקנים, ומצאו כי ברקמת תפר זו, שבין המערכת החיסונית לבין המוח, קיים מעין "חותם זיקנה" – שאינו קיים באיברים אחרים בגוף. חותם זה הוא נוכחות של אינטרפרון בטא, חלבון שהגוף מייצר, בדרך כלל, כדי להילחם בנגיפים הפולשים לגוף ולדכא תגובות דלקתיות. בעוד שהשפעתו חיובית על דלקות כשהוא ניתן בפרקי זמן קצרים, בעבודת מחקר זו מצאו המדענים, שכאשר הוא מיוצר באופן כרוני במוח מזדקן, הוא גורם דיכוי כרוני של הפעילות החיסונית בגבולות המוח, וכתוצאה מכך נפגעת יכולת התחזוקה והריפוי של המוח, דווקא במצבים בהם גוברת נחיצות הסיוע של המערכת החיסונית.
החוקרים הראו, שהביטוי הכרוני של איטרפרון בטא באיזור זה של המוח גורם ירידה קוגניטיבית בעכברים זקנים. מנגד, הזרקת נוגדן אשר מעכב את האינטרפרון בטא לתוך נוזל המוח של עכברים זקנים גרמה עלייה, הן ביכולותיהם הקוגניטיביות של העכברים, והן ביכולתם לייצר תאי גזע חדשים במוח. בניתוח של מוחות בני-אדם לאחר המוות התגלה, שהחותם המיוחד שזוהה בעכברים זקנים מאפיין גם בני-אדם זקנים. לממצאים אלה השלכות על חולים הנזקקים לטיפול ממושך עם אינטרפרון בטא, כמו למשל חולים הסובלים מטרשת נפוצה. יתרה מזאת, ייתכן שכיוון מחקר זה יתרום, בעתיד, לתפיסות חדשניות בטיפול בשיטיון, ולשמירת כישוריו הקוגניטיביים של המוח גם לעת זיקנה.
פרופ' מיכל שוורץ: "כשהילדים שלי היו קטנים ושאלו אותם מה אמא שלהם עושה, הם אמרו שהיא 'או עם ספר או עם מטאטא'".