כל יתרון עלול להפוך לחיסרון אם מביאים אותו לקיצוניות. כך קורה גם לגבי תאי גזע. בזכות גמישותם ויכולתם לצמוח, הם טומנים בחובם פוטנציאל עצום לתיקון רקמות פגועות ואפילו להחלפתן. אך ללא בקרה הולמת, עלולה אותה צמיחה להוביל להתפתחות סרטן.
מחקר חדש שנעשה במכון ויצמן למדע, בשיתוף עם המרכז הרפואי על-שם חיים שיבא בתל השומר, יעזור אולי למנוע את הסיכון הזה. כפי שדווח לאחרונה בכתב-העת המדעי Cancer Research, החוקרים זיהו סמנים גנטיים המאפשרים לחזות מראש האם תא גזע נתון מסוג מסוים עלול להפוך לממאיר.
תאי הגזע מהסוג שנחקר, הקרויים תאי MSC, מתאימים באופן מיוחד לשימוש בטיפולים רפואיים. הם רבי- פעלים כמעט כמו תאי גזע עובריים, אך זמינים הרבה יותר: אפשר למצוא אותם בבעלי חיים ובבני אדם בוגרים בלשד העצם, בעור, בשומן, בשריר וברקמות נוספות, וניתן להפיק אותם בכמויות גדולות בקלות יחסית. בדיוק מסיבות אלה, בודקים ניסויים קליניים רבים שימושים בתאי MSC, כמו, למשל, השתלתם בעובר ברחם במטרה לתקן מחלת עצמות מולדת. הצלחת הניסויים האלה מוגבלת בינתיים, בין היתר מפני שהתאים אינם שורדים זמן רב לאחר ההשתלה. בעתיד תשתפר בוודאי הישרדותם, ואז תתעורר השאלה, כיצד למנוע מהם לגרום לסרטן.
כאשר בחנו המדענים את הסיכון הסרטני של תאי MSC, ציפתה להם הפתעה. התברר, שהסיכון שתאים אלה יהפכו לסרטניים אינו גבוה באופן כללי. עם זאת, הוא היה גבוה בהרבה בתאים די-פלואידיים, כלומר בעלי שני עותקים של כל כרומוזום, שהוא מספר העותקים הנורמלי, לעומת תאים פולי-פלואידים, כלומר בעלי שלושה או ארבעה עותקי כרומוזומים, אשר עד כה דווקא היו מזוהים עם סרטן.
המדענים זיהו סמן גנטי המבדיל בין תאים די-פלואידים לפולי-פלואידים – גן הקרוי H19, שפעילותו גבוהה כמעט פי 1,000 בתאים די-פלואידים לעומת תאים פולי-פלואידים. גן זה גם מהווה סמן טוב לסיכויים של תא מסוים לגרום לסרטן. כאשר הפכו המדענים באופן מלאכותי תא די-פלואידי לפולי-פלואידי, ירדה רמת ה-H19 בתא, וכן פחתה הנטייה שלו להפוך לממאיר.
הממצאים מראים, כי מדידת הגן H19 עשויה לשמש ככלי לבחירת תאי MSC "בטוחים", כלומר, בעלי סיכון נמוך לגרום סרטן. אך כיצד בכל זאת ייתכן, שממצאי המחקר מנוגדים כל כך לדעה הרווחת על הקשר בין פולי-פלואידיות לבין סרטן?
"פולי-פלואידיות אינה הגורם הישיר לסרטן, אלא בדיוק להיפך. זהו כנראה אחד מהמנגנונים הרבים בהם משתמש התא כדי למנוע סרטן בתנאי עקה", אומר ראש קבוצת המחקר, פרופ' דב צפורי, מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא במכון ויצמן למדע – אחד מחלוצי המחקר בתאי גזע. הוא ועמיתיו מציעים את ההסבר הבא: בתנאי עקה סביבתיים, כגון קרינה אולטרה-סגולה או חשיפה לכימיקלים הגורמים למוטציות בדי-אן-אי, מגיב התא בהכפלת הכרומוזומים שלו. אם הוא הספיק להכפיל את הכרומוזומים לפני התרחשות המוטציה, אזי תגן הפולי-פלואידיות מפני סרטן: כמות הדי-אן-אי בתא גדלה באופן משמעותי בעקבות ההכפלה, כך שהשפעת מוטציה שתתרחש אחרי ההכפלה "מדוללת" על-ידי העותקים החדשים של החומר הגנטי. לעומת זאת, אם התרחשה המוטציה לפני הכפלת הכרומוזומים, הפעולה ההגנתית נכשלה, משום שהמוטציה המזיקה, אשר מוכפלת יחד עם שאר החומר הגנטי, עלולה להוביל לסרטן.
בכל מקרה, המחקר מצביע על כך שפולי-פלואידיות בפני עצמה איננה בהכרח סמן לסרטן, אלא ההיפך הוא הנכון: זהו סימן לכך שהתא התמודד עם עקה, והצליח במקרים מסוימים, אך לא בכולם, למנוע את התפתחות הסרטן. את המחקר, שבוצע בעכברים במעבדתו של פרופ' צפורי, הוביל ד"ר עופר שושני, ביחד עם חסן מסאלחה, ד"ר ניר שני, סיון קגן, ד"ר אורלי רביד, ד"ר שלום מדר וד"ר דינה לשקוביץ ממכון ויצמן, ובשיתוף עם פרופ' גדעון רכבי וד"ר לובה טרכטנברוט מהמרכז הרפואי על-שם שיבא.
המחקר מסייע להבין טוב יותר את האירועים התוך-תאיים שעשויים להוביל לסרטן. בעתיד, הוא עשוי לשפר את הבטיחות של טיפולים רפואיים שונים המבוססים על תאי גזע.
כיצד יוצאים תאים לתרבות רעה, והופכים מיצורים מנומסים ומאולפים, שנשמעים לחוקים ומתחלקים רק כשיש צורך בכך, לתאים סרטניים המתרבים ללא שליטה? האם ההתנהגות הפרועה הזו היא תוצר של גנים פגומים, או שאולי משהו אחר דוחף אותם לכיוון הסרטני?
עד לאחרונה, הגורם היחיד שנחשב לממלא תפקיד בתסריט הזה היה הגנים. ואכן, מוטציות גנטיות, אשר מצטברות בדי-אן-אי של התא במהלך חלוקותיו לאורך חייו, הן גורם מרכזי בהתפתחות גידול סרטני. אבל מדענים הגיעו למסקנה,כי מוטציות אינן כל הסיפור: הן אינן יכולותלהסביר במלואו את המהלך שבו תא ממוצע ושומר חוק הופך לתא סרטני.
רעיון שהחל לצבור תאוצה בשנים האחרונות הוא, שבמקביל לשינויים הגנטיים מתחוללים בדי-אן-אי גם שינויים אפיגנטיים (מילולית: מעל הגנים), וכי הם ממלאים תפקיד חשוב ב"התנעת" התהליך הסרטני ובהתפתחותו. השינויים האפיגנטיים משפיעים "מבחוץ" על החומר הגנטי, ואינם כרוכים בשינויים ברצף הדי-אן-אי, אך הם מועברים בתורשה לדור הבא של תאים סרטניים. אחד המנגנונים האפיגנטיים החשובים הוא מתילציה של די-אן-אי: תרכובת כימית (הקרויה מתיל) נקשרת לגנים שונים, ו"מכבה" אותם. בתאים נורמליים מונעת מערכת זו מגנים להתבטא בזמנים ובמקומות לא נכונים.
מנגנון המתילציה נחקר לעומקו, תוך התמקדות בתפקידו בשלבים המוקדמים של החיים. הדעה המקובלת בקרב מדענים היא, שמרבית השינויים במתילציה של די-אן-אי מתרחשים לפני ההתפתחות העוברית ובמהלכה, ולאחר מכן "ננעלים" התאים וצאצאיהם בתבנית המתילציה שנוצרה. עם זאת, ידוע גם כי לתאים סרטניים תבניות מתילציה שונות מאלה של תאים בריאים. כיצד, אם כן, מתחוללים השינויים האלה? ד"ר עמוס תנאי, מהמחלקה למדעי המחשב ומתמטיקה שימושית ומהמחלקה לבקרה ביולוגית, ופרופ' ורדה רוטר, מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא, החליטו לחקור את המתילציה של גנים בתאים בריאים במהלך התבגרותם וחלוקתם, במטרה לגלות מידע חדש על שינויים שעשויים לגרום לסרטן.
שני המדענים וקבוצות המחקר שלהם שילבו שיטות וגישות מחקר ממספר תחומים מדעיים: ד"ר תנאי הוא ביולוג חישובי, שפיתח שיטות ממוחשבות ל"מיצוי" מידע בעל ערך מתוך כמויות עצומות של נתונים גנטיים. פרופ' רוטר היא ביולוגית, שפיתחה במעבדתה שיטות ניסיוניות ייחודיות לחקר הגנטיקה של תאים סרטניים. במחקר השתתפו גלעד לנדן, תלמיד מחקר משותף של פרופ' רוטר ושל ד"ר תנאי; ד"ר זהר מוכמל, נטע מנדלסון כהן ואמיר בר מקבוצתו של ד"ר תנאי, נעמי גולדפינגר וד"ר אלינה מולצ'דסקי מקבוצתה של פרופ' רוטר; וד"ר עינב נילי גל-ים, אונקולוגית בתוכנית "תלפיות" במרכז הרפואי על-שם שיבא. צוות המדענים יצר תרביות של תאים בריאים ו"נצחיים", שהמשיכו להתחלק גם בגיל מופלג – עד 300 חלוקות. הצוות פיתח שיטות שאיפשרו מעקב בזמן אמת אחר המתילציה של הגנום בתאים אלה במהלך התפתחותם, וניתוח תבניות המתילציה.
ממצאי המחקר מאתגרים את הקביעה, שהמתילציה בתאים מתקבעת בשלב מוקדם, ונשמרת, פחות או יותר, במהלך חיי התא: במהלך הניסוי השתנו אתרי המתילציה בתאים שנבדקו. השינויים היו בעיקרם אקראיים, כך שתבניות המתילציה בתאים השונים – שהיו זהות בתחילת הניסוי – צברו שונות, שהלכה וגברה עם כל חלוקה נוספת של התאים. באופן כללי, מספר הגנים אליהם מחוברת קבוצת מתיל הלכה וגדלה עם הזמן. עם הגעתם לחלוקה ה-300, נראו בתאים תבניות מתילציה לא נורמליות, ורבים מהם היו על סף הפיכה לתאים סרטניים. ממצאים אלה התפרסמו באחרונה בכתב-העת המדעי Nature Genetics.
שינויים אפיגנטיים זוחלים עלולים לעודד את התאים לאמץ "סגנון חיים" סרטני, משום שעשויה להיות להם השפעה "מאבנת" על הגנום – כלומר, הם מונעים תיקונים שלו. "תא זקן, או תא שעבר מספר גדול מדי של חלוקות, עשוי להמשיך לשמור על מרבית תיפקודו, משום שגנים מסוימים, שנמצאים בפעילות שוטפת, יומיומית, מוגנים מפני מתילציה", אומר ד"ר תנאי. "מצד שני, תא כזה עשוי למצוא את עצמו חסר יכולת להגיב לסוגים שונים של נזקים לדי-אן-אי או של מוטציות שעלולות לגרום לסרטן, משום שגנים רבים אחרים – כמו, לדוגמה, כאלה המופעלים רק במקרה חירום – עלולים להיות מושתקים בעקבות שינויים אפיגנטיים אקראיים".
צוות המדענים חוקר בימים אלה את המשמעות של ממצאיהם בחולי סרטן. מצד אחד, הם מעוניינים לדעת יותר על תבניות המתילציה בתאים סרטניים שנלקחו מחולים אלה. מצד אחר, המדענים חושדים, כי השינויים האפיגנטיים עשויים גם לסייע לתאים לשמר את ההתנהגותם הרעה לאורך המדרון החלקלק של התהליך הסרטני. בין היתר, הם מבקשים לחקור כיצד עשויות תבניות מתילציה שונות להשפיע על תגובתם של תאים סרטניים לכימותרפיה.
ההבדל בין תאי גזע לתאים סרטניים נעוץ באריזת הדי-אן-אי
תאי גזע הם ההבטחה הגדולה של רפואת העתיד, אך בנסיבות מסוימות עשויים תאים אלה עצמם להוביל למחלה. תאי הגזע הם תאים צעירים שלא עברו "התמחות", ושומרים על יכולת התחדשות מתמדת. אם הם אינם מתמיינים לסוגי תאים שונים, הם עלולים להתחלק ללא רסן, וכך לגרום לסרטן. למעשה, כבר לפני מספר עשרות שנים גילו מדעני מכון ויצמן, כי קיים קשר בין סרטן לבין התמיינות פגומה של תאי גזע (שכונו אז "תאים עובריים"). כעת גילתה קבוצת מדענים בהנהגת מדעני המכון מנגנון מולקולרי חדש, העומד כנראה מאחורי קשר זה. מחקרם התפרסם באחרונה בכתב-העת המדעי Molecular Cell.
המדענים הצליחו לפענח את הפרטים המולקולריים של תהליך המתרחש ב"אריזת" הדי-אן-אי בזמן התמיינות תאי גזע עובריים. התברר, כי כדי שהתאים יוכלו להתמיין כראוי, מספר אבני בניין באריזת הדי-אן-אי שלהם צריכות להיות מסומנות על-ידי תג מולקולרי הקרוי יוביקוויטין. סימון זה נדרש כדי להפעיל קבוצה של גנים ארוכים במיוחד, אשר מאפשרים לתא להתמיין. המדענים זיהו שני מתגים המבקרים את התיוג: האנזים RNF20 מגביר את הסימון בתג, ואנזים אחר, USP44, מבצע פעולה הפוכה - הוא מפריע לסימון. בנוסף, מתברר שהתמיינות מתבצעת כשורה אך ורק כאשר שני האנזימים האלה מתפקדים כראוי. כאשר המדענים הפריעו לסימון באמצעות השתקת ה-RNF20, כלומר מתג ההפעלה, או גרמו שיבושים ב-USP44, כלומר במתג הכיבוי, עוכבה התמיינות תאי הגזע.
ממצאים אלה יכולים אולי להסביר את משמעותם של פגמים מולקולריים אשר זוהו במספר סוגי סרטן. כך, לדוגמה, קיימים גידולים ממאירים בשד ובערמונית בהם רמת ה-RNF20 נמוכה מהרגיל, וסוגי לויקמיה שבהם עודף של USP44. חוסר התמיינות של תאי גזע מאפיין לעיתים קרובות סרטן תוקפני במיוחד. בראש צוות המחקר עמד פרופ' משה אורן מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא, יחד עם פרופ' איתן דומאני מהמחלקה לפיסיקה של מערכות מורכבות וד"ר יעקוב חנא מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית. הצוות כלל את גלעד פוקס, ד"ר אפרת שמע, ריטה וסטרמן, ערן קוטלר, סילביה וילדר, ליאור גולומב, ד"ר אריאל פריבלודה וד"ר אסתר פלדמסר ממכון ויצמן, וכן את זוהר ולצ'ינסקי מהטכניון – מכון טכנולוגי לישראל, ד"ר פנג זאנג ופרופ' שאוצ'ון יו מאוניברסיטת מישיגן שבארה"ב, מחמוד חאג'-יחיא ופרופ' אשרף בריק מאוניברסיטת בן-גוריון בנגב, ופרופ' דניאל אברדם מהטכניון ומאוניברסיטת ניס-סופיה אנטיפוליס שבצרפת.
מחקר זה הוא חלק מכיוון חדש יחסית בחקר הסרטן. במקום שינויים גנטיים, הוא מתמקד בתהליכים הקרויים אפיגנטיים: תהליכים שאינם משנים את המידע הגנטי, אך משפיעים על הדרך בו הוא עובר עיבוד בתוך התא. הבנת השינויים האפיגנטיים המעורבים בסרטן תקדם את החיפוש אחר טיפולים מולקולריים יעילים נגד גידולים ממאירים.
מה גורם לתא אחד להישאר "קרוב לבית", ולתא אחר להתנתק ולנדוד? כיצד התאים "חשים" את הסביבה הפיסית שלהם ומגיבים אליה? שאלות אלה נוגעות במהות של כל תא חי, אבל התשובות עליהן אינן פשוטות. למעשה, את תהליכי חישת הסביבה והידבקות למצע מבצעת מערכת מולקולרית אחת, שהיא מן המורכבות ביותר המצויות בתא החי.
"הוסיפו לזה את המורכבות של הסביבה הדינמית של התא, ותקבלו מכלול שקשה להגדיר אותו או לתאר אותו במושגים ברורים ומדויקים", אומר פרופ' בנימין גיגר מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא במכון ויצמן למדע.
פרופ' גיגר, ביחד עם פרופ' יואכים שפאץ ממכון מקס פלנק למערכות חכמות שבשטוטגארט, גרמניה, חנכו באחרונה פרויקט אשר מציג גישה חדשה להבנת הדרכים השונות בהן תאים נדבקים לסביבתם. המערכת המלאכותית שיצרו כוללת "תאים" סינתטיים – שהם למעשה שלפוחיות עשויות קרום שומני ומספר חלבונים נבחרים – אשר "מתיישבים" על מצעים סינתטיים בעלי מבנה מוגדר וידוע. באמצעות ניסויים במודל פשוט זה, המאפשר למדענים שליטה בכל מרכיב של המערכת, הם מקווים להפיק תובנות חדשות לגבי פעילות התא החי. לדברי שני המדענים, מדובר בתוכנית שאפתנית, שתרומתה עשויה להיות גדולה: הידבקות וחישה הן פעילויות חיוניות לכל תהליך ביולוגי, החל בגדילה והתפתחות, וכלה בנדידת תאים ויצירה של רקמות. כשהן משתבשות, נפגעים תהליכים פיסיולוגיים אלה, וחלים שינויים בתאים, כולל, לדוגמה, יצירת גרורות סרטניות.
פרויקט המחקר החדשני נכלל בתחום מדעי הקרוי ביולוגיה סינתטית: אימוץ גישות ננו-הנדסיות לחקר התא ובקרת פעולותיו. פרופ' שפאץ הוא חוקר חומרים, ופרופ' גיגר הוא ביולוג. בשנים האחרונות עובדים השניים ביחד כדי ליצור מצעים סינתטיים ייחודיים, בהם הם משתמשים כדי לבחון את יכולות החישה של תאים חיים. יצירת תאים סינתטיים היא השלב הבא והמתבקש של מחקר זה.
השיטה ליצירת תאים מלאכותיים מתחילה בטסיות דם – שברי תאים המסוגלים להידבק למשטחים ביולוגיים ומלאכותיים. החוקרים מבודדים מן הטסיות את החלבונים שמבצעים את ההדבקה, הקרויים אינטגרינים, ומחדירים אותם לתוך שלפוחיות סינתטיות. בשלב זה, אפשר להוסיף מרכיבים נוספים של מערכת ההדבקה בזה אחר זה, וכך לחקור כל אחד מהם בנפרד. במקביל, הם מתכננים לבצע ניסויים במשטח שאליו נדבקים התאים באמצעות שליטה מדויקת בתכונות המשטח עצמו, עד כדי שליטה במיקום המדויק של מולקולות בודדות. לאחר ניתוח התוצאות המתקבלות במערכת המלאכותית יחזרו המדענים על הניסויים בתאים חיים, תוך שימוש בידע שנצבר, כדי לבדוק כיצד המודל הסינתטי שלהם משקף את המציאות – שהיא מורכבת הרבה יותר.
גם המודלים הסינתטיים הפשוטים לכאורה בהם משתמשים המדענים הם, למעשה, מורכבים מאוד. "אם נצליח לזהות את השילוב הנכון של מולקולות אשר מניע את התאים להגיב לסביבה, נגדיר זאת כהצלחה גדולה", אומר פרופ' שפאץ. בהמשך המחקר הם מתכננים לעשות צעד נוסף מעבר לידע הנוכחי, שבבסיסו בחינה של "רשימת מכולת" של מאות מולקולות אשר משתתפות בדו-שיח שבבסיס מנגנוני ההדבקה והחישה של התא. זאת, במגמה להבין את את האופן בו המרכיבים הבודדים מתחברים למערכת שלמה ופעילה.
פרויקט המחקר החדש כבר רשם הצלחה משמעותית: באחרונה קיבל מענק בסכום של שלושה מיליון אירו וחצי מהמועצה למחקר אירופאי (ERC). מענקי המועצה האירופית מיועדים "לתמוך בהתקדמויות משמעותיות בחזית הידע, ולעודד מחקר חדשני ויצרני, תוך יישום גישות לא קונבנציונליות, ומחקר בממשקים שבין תחומים מדעיים מבוססים".
ההתנהגות שלנו תלויה לא רק בשאלה מי אנחנו, אלה גם בשאלות היכן אנחנו נמצאים ובחברת מי. דבר זה נכון גם לגבי ההתנהגות של חלבון הקרוי BID, אשר ממלא תפקיד מרכזי במעגלי החיים של התאים בגופנו. מדענים במכון ויצמן למדע גילו, כי חלבון זה מסוגל לחלק את הפעילות שלו בין שני אתרים שונים בתא, וכי הפעילות שלו בכל אחד מהם עשויה להיות עניין של חיים או מוות. ממצאים אלה עשויים לתרום תרומה חשובה להבנת מחלות רבות, החל במחלה גנטית נדירה, ועד תסמונות מטבוליות נפוצות כמו השמנת יתר וסוכרת.
כאשר התחילו פרופ' איתן גרוס, מהמחלקה לבקרה ביולוגית, וחברי צוות המחקר שלו לבחון את חלבון BID במבחנה, הם גילו, כי הוא זה שבוחר לאן להפנות תאים פגועים – כמו, לדוגמה, תאים שהחומר הגנטי שלהם ניזוק: האם יתאבדו כדי להציל את היצור כולו, או יעברו תיקון וימשיכו לחיות. עוד התגלה, כי בתפקיד זה מעורב חלבון שני הקרוי ATM – מעין "מנהל" שמפקח על פעולותיהם של BID ושל מספר חלבונים נוספים. צוות המחקר גילה, כי כל עוד ה-ATM שומר על קשר עם BID, התא הפגוע נשאר בחיים. כש-ATM נמנע מהקשר הזה, BID מתחבר לחלבונים המצויים של פני השטח של אברונים הקרויים מיטוכונדריות – ספקי האנרגיה של התא – ואז מתחילה שרשרת האירועים שמובילה למות התא.
במחקר שהתפרסם באחרונה בכתב-העת המדעי Nature Cell Biology ביקשו פרופ' גרוס וחברי הצוות שלו לקבל תמונה מלאה יותר על פעילות BID. לשם כך, ביחד עם תלמידות המחקר מריה מריאנוביץ' וגליה אוברקוביץ וד"ר חגית ניב, יצרו עכברים בעלי מוטציה בחלבון BID, שמונעת ממנו לקבל הוראות מ-ATM.
הניסויים, שהובילה מריה מריאנוביץ', הראו כי BID מסוגל לבצע מספר תפקידים בעת ובעונה אחת. כפי שגילו בניסויים במבחנה, הוא אחראי על החלטת התא האם להתאבד או להישאר בחיים. המדענים לא הופתעו לגלות, כי תאים שעברו מוטציה ב-BID נטו להתאבד בשיעורים גבוהים, במיוחד תאי לשד העצם, שהם רגישים במיוחד לפגיעות בדי-אן-איי. בנוסף, ולכאורה ללא קשר, BID גם מבקר את התפתחותם של תאי גזע שבלשד העצם לתאי דם בוגרים ומתפקדים. תאי גזע אלה משמשים כעתודות לכל סוגי תאי הדם במשך כל חיי היצור, וההתמיינות שלהם היא תהליך מבוקר בקפדנות. לעומת זאת, בעכברים אשר עברו את המוטציה המונעת מ-BID לתקשר עם ATM התמיינו תאי הגזע ללא הרף, והמאגר שלהן בלשד העצם אזל במהירות.
כדי להבין כיצד BID ממלא שני תפקידים שונים בעת ובעונה אחת, בדקו המדענים לאן הוא הולך ועם אילו חלבונים הוא נפגש. הם מצאו, שהפגישות עם ATM מתחוללות בגרעין התא. ניסוייהם הראו, כי ATM נושא "צו הרחקה" פיסי, אשר אומר ל-BID להישאר במקומו – הרחק מהמיטוכונדריות. ללא הפקודה הזו מה-ATM, ה-BID נע בחופשיות לאתר החלופי שלו, על פני השטח של המיטוכונדריות. שם מתחיל רצף אירועים: המפגש שלו עם חלבוני המיטוכונדריה גורם ליצירה של תרכובות חמצן פעילות. תרכובות אלה פועלות כמו כדורי רובה, אשר קורעים חורים בקרום המיטוכונדריות, וכך מאפשרים שחרור של רעלים אשר הורגים את התא כולו. אותן תרכובות משמשות גם כמעין "אות חירום" לתאי הגזע בלשד העצם, אשר קורא להם להתמיין במהירות לתאי דם.
המדענים סבורים, כי השותפות בין BID ל-ATM פועלת כמנגנון בקרה, אשר חש את כמות הנזק שנגרמה לדי-אן-איי בתא, ומכוון בהתאם לכך את רמות תרכובות החמצן הפעילות. לפי פרופ' גרוס, ממצאים אלה מפתיעים – לא רק בגלל התפקיד החדש של BID שהתגלה כעת. הם גם הניבו תובנות מעניינות לגבי קשר לא ידוע עד כה בין המיטוכונדריות לבין גרעין התא, וחשפו את הקשר ההדוק בין שני שלבים במעגל החיים של התא – התאבדות תאים, והתחדשות של תאים בוגרים.
פרופ' גרוס וחברי הצוות שלו מאמינים, שממצאים אלה עשויים להיות רלבנטיים בעתיד למחקר ביו-רפואי. מוטציות ב-ATM בבני אדם גורמות מחלה נדירה אך קשה מאוד - Ataxia-Telangectesia - אשר משפיעה על כל חלקי הגוף. נראה, כי מרבית התסמינים הקשים של המחלה קשורים לעודף של תרכובות חמצן פעילות, הגורמות נזק. פרופ' גרוס סבור, שפיתוח דרכים לעיכוב BID עשוי להקל על התופעות האלה, ולהאריך את חיי החולים. בנוסף, ייתכן שיימצאו יישומים רחבים יותר: מחקרים שונים רומזים, באחרונה, על קשר בין התנהגות BID, וחלבונים נוספים אליהם הוא נקשר, לבין תסמונות מטבוליות כמו השמנת יתר וסוכרת, וכן למחלות אוטו-אימוניות ואף סרטן. לכן, יכולות להיות סיבות טובות רבות למצוא דרכים להפנות את BID למקום הנכון, ולמפגשים הנכונים, בזמן הנכון.
עוד השתתפו במחקר: ד"ר יהודית זלצמן ולידיה ורביוב מהמחלקה לבקרה ביולוגית, פרופ' סטפן יונג ופרופ' צבי לפידות מהמחלקה לאימונולוגיה, וד"ר רבקה הפנר וד"ר אורי ברנר מהמחלקה למשאבים וטרינריים.
היאחזות תאים במצע הגידול שלהם איננה "הדבקה" פשוטה ופסיבית, אלא דווקא תהליך מסובך. היא נעשית באמצעות "אזורי הדבקה ממוקדים", המקשרים בין פני השטח החיצוניים של התא לבין רקמות החיבור. אזורי הדבקה אלה מורכבים ממאות חלבונים שונים, המחברים את השלד הפנימי של התא, באופן עקיף, למשטח החיצוני, והם ממלאים תפקיד מרכזי בקיבוע התא למקומו ברקמה. באחרונה התברר, כי לאזורי המגע תפקיד מרכזי גם בחישה של תכונות הסביבה של התא, ובהעברת המידע שאספו פנימה, אל תוך התא. מחקר חדש של מדעני מכון ויצמן למדע מגלה, כי תהליכי החישה הנשלטים על-ידי הידבקות תאים הם תהליכים המבוקרים בקפידה, כך שגם תאים הנודדים ברחבי הגוף נוהגים "לבדוק את הקרקע" טרם יציאתם למסע, כדי להכין את עצמם לתנועה.
פרופ' בני גיגר ופרופ' אלכסנדר ברשדסקי, מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא, חוקרים את הדרכים שבהן התאים חשים בתכונות הפיסיקליות של סביבתם, ומגיבים להן. לחץ דם, מתיחות של השרירים, וקשיחות ומתח ברקמות – כל אלה הם כוחות שפועלים על תאים, ומשפיעים על התנהגותם ועל גורלם. בנוסף לכוחות החיצוניים, גם התאים עצמם יכולים להפעיל כוחות כיווץ באמצעות סיבים תאיים המשתייכים ל"שלד התאי": כאשר תא נוגע בפני שטח, הוא נקשר אליו באופן רופף, תוך שהוא מתכווץ, כדי לבדוק את השטח תוך כדי משיכה. אם הבדיקה מראה שפני השטח מכילים את המרכיבים המתאימים לתא, והם בעלי תכונות מכניות (למשל, רכות או קשיחות) מתאימות, התא נדבק אליהם, ומגדיל, תוך כדי כך, את אתרי ההדבקה שלו, במטרה ליצור אזורי הדבקה ממוקדים, תהליך שגורם לו להתפרס על פני השטח.
כדי לנסות להבין את יחסי הגומלין המורכבים בין התא הנדבק לבין פני השטח הכרוכים במנגנון החישה של התא, עיצבו פרופ' גיגר ופרופ' ברשדסקי, ביחד עם עמיתות המחקר ד"ר מאשה פרגר-חוטורסקי וד"ר אלכסנדרה ליכטנשטיין, והקימו מערכת ניסויית שבה תאים מתמקמים על גבי משטחים פולימריים הנבדלים במידת הקשיחות שלהם, אך דומים בתכונותיהם הכימיות.
בדיקה מיקרוסקופית הצביעה על הבדלים גדולים בהתנהגות התאים על שני סוגי המשטחים: התאים שהתמקמו על המשטחים הרכים יותר התפרסו באופן שווה בכל הכיוונים, ויצרו משטחים מעגליים – בדומה ל"ביצה עין", ואילו על המשטחים הקשיחים קיבלו התאים צורות מוארכות. הצורה המוארכת מעניקה לתאים קוטביות – "ראש" ו"זנב", והיא שמאפשרת לתאים לנוע ולנדוד – תכונה חיונית להתפתחות העוברית, לריפוי פצעים, ולגידול ותיקון רקמות. מבט מקרוב חשף גם הבדלים משמעותיים במבנה אתרי המגע הממוקדים: על המשטח הרך יצרו התאים העגולים נקודות הדבקה קטנות ורבות, שהתפזרו באופן אחיד לכל אורך שולי התא. בניגוד לכך, על גבי המשטחים הקשיחים יצרו התאים אזורי מגע ממוקדים גדולים, אשר נטו להתפתח בעיקר באזורי הראש והזנב העתידיים, עוד לפני תחילת תהליך ההתארכות. במילים אחרות, הבחירה האם התא יקבל צורה מוארכת ומוכנה לנסיעה, או צורה עגולה ונייחת, תלויה באופן ישיר בקשיחות פני השטח עליו מתמקם התא; אזורי המגע הממוקדים פועלים, בין היתר, כחיישני קשיחות.
כדי להבין את תהליך בקרת ההדבקה התאית ברמה המולקולרית, חסמו החוקרים באופן שיטתי כ-80 גנים שונים, אשר מקודדים לחלבונים המשתתפים בתהליכי העברת אותות בתא, באמצעות טכנולוגיה להשתקת גנים. לאחר מכן בדקו כיצד מגיב כל אחד מהתאים האלה למשטח. בשלב זה שיתפו המדענים פעולה עם פרופ' צבי קם מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא במכון, שסייע במיקרוסקופיה אוטומטית, בניתוח אוטומטי של מידע חזותי, ובכימות הנתונים, ובד"ר רמהשוומי קרישנן מאוניברסיטת הרווארד, שפיתח שיטה למדידת הכוחות הנוצרים בתאים, כשהם מושכים משטח.
ניתוח הממצאים הצביע על כך, שבחלק מהמקרים גרמה השתקת הגנים לאובדן היכולת של התאים להתקטב, או להתאמת גודל ההדבקות הממוקדות שהם יוצרים למידת הקשיחות של המשטח. בתאים אחרים גרמה השתקת הגנים לשינויים באחיזת התא במשטח, או ביכולתו של התא לחוש בכוחות מכניים ולהגיב להם. המסקנה שעלתה מהמחקר – שהתפרסם בכתב-העת Nature Cell Biology – הייתה, שקיטוב התא הוא תהליך מורכב ביותר, המונע על-ידי כוחות מכניים ומתווך באמצעות מגעים ממוקדים של התא. בקרת התהליך מתרחשת במספר שלבים, אשר משפיעים על ייצור כוחות בתא, וגם מנהלים את התגובה לכוחות השונים. "כמות גורמי הבקרה שמעורבים בתהליך הזה הפתיעה אותנו", אומר פרופ' ברשדסקי. פרופ' גיגר מסכם: "גילינו קשר חזק בין התפתחות מגעים תאיים עם 'סביבת החיים' שלהם לבין ייצור כוח על-ידי התאים, קיטובם ונדידתם, וזיהינו חלק מגורמי הבקרה העיקריים בתהליך זה".
ממצאים אלה עשויים להיות שימושיים בתחומים רבים בביולוגיה ובמחקר ביו-רפואי. כך, למשל, המדענים סבורים שהתובנות שלהם רלבנטיות עבור התאים המדפנים את כלי הדם. תאים אלה חשופים לזרמי מערבולת ולשינויי לחץ – אשר עשויים להוביל ליצירת משקעים עורקיים או להתפתחות לא תקינה של כלי דם היקפיים. הבנה טובה יותר של התהליך עשויה לסייע בזיהוי מטרות טיפולית אפשריות, שאותן אפשר יהיה לתקוף בעתיד באמצעות תרופות.
גופנו נמצא בכוננות מתמדת לתגובה מיידית במקרה של סכנה או איום: עלייה מהירה בהורמוני הלחץ קורטיזול ואדרנלין גורמת להגברה בקצב פעימות הלב ובמתח השרירים. דקות ספורות אחרי שאנו מבחינים באיום נכנסת לפעולה רשת שלמה של אותות ביוכימיים. המרכז במוח שאחראי על תגובתנו לסכנה מתחיל לפעול, דבר שמוביל לשחרור קורטיזול מבלוטת האדרנל. במקביל, הגוף מפעיל רשתות ביוכימיות נוספות, שתפקידן להפסיק את תגובת המתח עם חלוף הסכנה, וגם לטעון מחדש את המערכת לקראת האיום הבא.
ד"ר גיל לבקוביץ וחברי הקבוצה שלו במחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא, גילו באחרונה סוג חדש של מתג במוח, שמבקר את שליחתו של אחד האותות העיקריים האחראים לשחרור קורטיזול. ממצאים אלה, שהתפרסמו באחרונה בכתב-העת המדעי Neuron, עשויים לשפוך אור על תהליכים המתרחשיםבמספר בעיות נוירולוגיות הקשורות ללחץ.
האות העיקרי האחראי לשחרור קורטיזול הוא ה"הורמון משחרר קורטרופין" – ובקיצור CRH. ה-CRH נוצר ומאוחסן בתאי עצב מיוחדים באיזור במוח הקרוי היפותלמוס, שמעורב, בין היתר, בשליטה על תגובות הגוף ללחץ פיסיולוגי ופסיכולוגי. חישת הסכנה, עיבוד המידע, והעברת הוראות המכניסות את הגוף להתמודדות עם לחץ – כל אלה מתרחשים באיזור קטן זה במוח. מיד לאחר שתאי העצב מפרישים את מצבור ה-CRH מתוכם, מגיעה פקודה לייצור מצבור חדש.
את המחקר הובילה ד"ר ליאת אמיר-זילברשטיין, יחד עם ד"ר ז'אנה בלכמן, ד"ר אדריאנה ראובני, ד"ר נטליה בורודובסקי, ותלמידת המחקר מעיין טהור. צוות המדענים חקר את תהליך ייצור ההורמון CRH במוחות של דגי זברה, וגילו את המתג השולט בייצורו. מתברר, שחלבון הקרוי Otp מעורב בכמה שלבים של ייצור ההורמון. חלבון זה מעורר ומפעיל באופן ישיר את הגנים המקודדים את ה-CRH. בנוסף, החלבון מבקר גם את תהליך הייצור של שני קולטנים המצויים על פני השטחשל תאי העצב, שמקבלים ומעבירים הוראות ליצור ה-CRH אל תוך התא. אלה הם, למעשה, מתגי "הדלקה" ו"כיבוי".
המדענים מצאו, כי הרצפים הגנטיים של שני הקולטנים מצויים על גן יחיד. כדי לקבל שני קולטנים במחיר אחד, ה-Otp מבקר תהליך עריכה גנטית הקרוי "שיחבור חלופי" (alternative splicing). בתהליך זה עוברים מקטעים שונים ברצף ההוראות הגנטי לייצור חלבון, הקרויים אקסונים, תהליכי "גזירה והדבקה" כדי להפיק "משפטים" שונים. במקרה הזה, הגן מייצר שתי גרסאות של קולטנים: הגרסה הקצרה מייצרת את קולטן ה"הדלקה", והגרסה הארוכה יותר, המכילה מקטע נוסף, אחראית לייצור קולטן ה"כיבוי". החוקרים גילו, כי כאשר הסכנה חולפת, ומצבור ה-CRH מתמלא מחדש, היחס בין שני סוגי הקולטנים על פני תאי העצב משתנה בהדרגה, מעודף של קולטני "הדלקה" לכמות גדולה יותר של קולטני "כיבוי". בשיתוף עם ד"ר לאורה באלי-קוויף וד"ר וויליאם נורטון, מהמכון לנוירוביולוגיה במרכז הלאומי למחקר מדעי (CNRS) בצרפת, הראו החוקרים, שחסימת הייצור של הגרסה הארוכה של הקולטן יוצרת אצל דגי הזברה התנהגות חרדתית.
ביחד עם ד"ר אלון חן וד"ר יחזקאל שטיינברג מהמחלקה לנוירוביולוגיה במכון, ביקשו ד"ר לבקוביץ וחברי הצוות שלו לדעת, האם המנגנון הזה לייצור CRH מצוי גם בבעלי חיים אחרים. הם גילו, כי המתג המבוסס על שיחבור חלופי מצוי גם בעכברים. העובדה שמנגנון זהה מצוי בדגים ובעכברים מעידה על השתמרותו לאורך האבולוציה, ורומזת על האפשרות שמנגנון דומה לייצור CRH ולהפסקת ייצורו קיים גם במוח בני אדם.
מנגנון השיחבור החלופי ידוע כבר מאז סוף שנות ה-70 של המאה ה-20, אבל ייתכן שממצאים אלה מהווים את העדות הראשונה לקיומו של מתג "הדלקה-כיבוי" מהיר מסוג זה במוח. ידוע כי מתגים לקויים ממלאים תפקיד במחלות ובהפרעות שונות הקשורות ללחץ. למשל, באחרונה נמצא כי פעילות הקולטנים שחוקר ד"ר לבקוביץ קשורה להפרעת פוסט-טראומה, וגם לסכיזופרניה ולדיכאון. תקלות במנגנון השיחבור החלופי נמצאו גם באפילפסיה, בפיגור שכלי, בהפרעה דו-קוטבית ובאוטיזם.
זוכרת הכרית שנקרעה. נוצות שהתפזרו בחדר ועל המיטה. ושנינו התעטשנו יחד בכזה תיאום. חשבנו שאף פעם לא נקום.
"זמנים קטנים" מילים ולחן: קובי אוז ביצוע: "טיפקס"
"לעיתים נדירות, במערכות יחסים בין בני-אדם, מתחוללים רגעי חסד שבהם שני אנשים, או יותר, מרגישים תיאום מופלא, שהם באמת בראש אחד. "כשזה קורה, הנשימה נעצרת", אומר פרופ' אורי אלון ממכון ויצמן למדע. "זה קורה לילדים שמשחקים יחד, לנגני ג'ז שמדווחים לאחר מעשה ש'המוסיקה ניגנה אותנו', אפילו לשחקני כדורגל, וגם לשחקני תיאטרון".
מה, באמת, קורה שם, בראשם של האנשים שמצויים במצב של "תיאום מופלא"? לפרופ' אלון היה רגע של "תיאום מופלא" עם ד"ר ליאור נוי, בו הבינו כיצד אפשר לחקור את התופעה החמקמקה הזאת ("איך ליצור במעבדה, באופן יזום, רגע כזה?"). שיטת מחקר מקורית הובילה אותם לממצאים שפורסמו באחרונה בכתב-העת המדעי "רשומות האקדמיה למדעים של ארה"ב" – PNAS.
הפתרון נבע מניסיונם של פרופ' אלון וד"ר נוי כשחקני תיאטרון פלייבק - תיאטרון אילתור המבוסס על סיפורים מהקהל. באימוני התיאטרון, שחקנים מבצעים תירגול "חימום" שנקרא משחק המראה. התרגיל נועד לשחרר שחקנים, ולסייע להם ליצור ביחד. גם רקדנים נוהגים לבצע אותו לפני אימון, או הופעה, במטרה להגיע למצב של "תיאום מופלא". משחק המראה מתנהל כאשר שני אנשים ניצבים זה מול זה, ואחד מהם מנסה לעקוב אחר תנועותיו של השני – ולחקות אותו באופן מדויק ככל האפשר. בתחילת התרגיל קובעים מי מחקה את מי, או, בלשון השחקנים, מי המוביל ומי המובל. לאחר זמן מה מורה הבמאי על החלפת תפקידים, ובשלב השלישי לא נקבע דבר: שני השחקנים פועלים זה מול זה, כשלא מוגדר מי מוביל ומי מובל. זה השלב שבו מתחולל לעיתים "התיאום המופלא".
פרופ' אלון וד"ר נוי החליטו לגשת לשאלה בגישה פיסיקלית קלאסית: אם מערכת מסוימת מורכבת מכדי שנוכל לחקור אותה באופן מבוקר, אפשר להשתמש במודל בעל מספר ממדים מופחת, ולנסות להקיש ממנו על המתחולל במערכת המורכבת יותר. כך, במקום מערכת (שחקני תיאטרון, למשל), הפועלת בשלושת ממדי המרחב ובמימד הזמן, הם החליטו להסתפק במערכת שתפעל במימד אחד מבין ממדי המרחב, ובמימד הזמן. לשם כך יצרו מעין לוח משחק שעליו מותקנות שתי ידיות, אשר כל אחת מהן יכולה לנוע לאורך חריץ ישר. שני החריצים מקבילים זה לזה, ושני השחקנים מניעים את הידיות כאשר אחד מהם מוביל והשני מובל, כך, עד לשלב שבו הם פועלים ללא הגדרה מראש מי מוביל ומי מובל. המדענים בחנו במתקן שחקנים בעלי ניסיון באילתור (שחקני תיאטרון, נגני ג'ז ועוד), וגם שחקנים לא מנוסים.
השחקנים המנוסים הצליחו ליצור תנועות מורכבות למדי, על אף שלרשותם עמד רק אחד מבין ממדי המרחב. לשיא המורכבות והתיאום הם הגיעו בשלב שבו לא היה מוגדר מי המוביל ומי המובל. המדענים מדדו במדויק את המרחק בין הידיות של שני השחקנים, את מידת התיאום ביניהם בעצירה, ועוד. כך התברר, שבשלבים שבהם מוגדר מי מוביל ומי מובל, אפשר להבחין במעין "רטט" בתדר של שניים-שלושה הרץ במהירות התנועה של השחקן המובל סביב התנועה של המוביל. לעומת זאת, כאשר אין מוביל ומובל מוגדרים, שני השחקנים יכולים להיכנס למצב בו הם מניעים את הידיות בתנועות חלקות ללא רטט, תוך "תיאום מופלא". התנועה נראית כמו שני מובילים המסכימים ביניהם על תנועה עתידית מורכבת.
לעומת זאת, בקבוצת השחקנים חסרי הניסיון גרמה אי-הגדרת מוביל ומובל לתנועה לא מתואמת והססנית. כאשר היה מוביל מוגדר, ביצועיהם השתפרו.
כבסיס להבנת תופעת התיאום פיתחו המדענים מודל מתמטי, הדומהלמערכות בקרה למעקב אחר מטרה נעה. "המודל מכיל שני גורמים עיקריים", אומר פרופ' אלון, "אחד חוזה את תנועת ה'מטרה', והשני מבקר אותו – מתקן טעויות בין הרצוי למצוי. המבקר הפנימי הוא בעל קבוע קצב הגורם לרטט בתדר של שניים-שלושה הרץ. כשהפעלנו שני מודלים כאלה ששיחקו זה מול זה, שני ה'חוזים' התחברו בסוג של 'תיאום מופלא', ואילו שני המבקרים התבטלו. התוצאה בלטה לעין: התנועה של שניהם התכנסה לתנועה חלקה, מורכבת ומתואמת, ללא זכר ל'רטט' של המבקרים".
בעקבות מחקר זה קמה במכון ויצמן מעבדת תיאטרון, אשר בה עובדים ביחד מדענים ושחקנים. הכוונה היא לאפשר חקירה מדעית מבוקרת של תופעות מורכבות בהתנהגות אנושית ובמערכות יחסים בין בני-אדם, באמצעות מושגים וכלים שפותחו בעולם התיאטרון.
האמירה המקובלת ש"הכל בראש" אינה רק משפט קליט, אלא תיאור די מדויק של תיפקוד גוף האדם: החל בלחץ הדם וכלה בתיאבון ובחילוףהחומרים, חלק נכבד מכימיית הגוף נשלט על-ידי המוח. במחקר שהתפרסם לאחרונה בכתב העת המדעי Developmental Cell גילתה קבוצת מדענים, בראשות ד"ר גיל לבקוביץ, כיצד בדיוק בנוי איזור חיוני במוח, שדרכו מעביר המוח פקודות ביוכימיות מסוימות אל מחזור הדם, וממנו לכל הגוף.
האיזור הזה, הקרוי נוירו-היפופיזה, נמצא בתחתית בסיס המוח, ומהווה ממשק למעבר מידע בין סיבי עצב לבין כלי הדם. כאן מתרחש חלק מהדיאלוג החשוב בין המוח לגוף: תאי העצב מפרישים לדם את ההורמונים השולטים במספר תהליכים מרכזיים, בהם, בין היתר, בקרת מאזן הנוזלים בגוף וכיווצי הרחם בזמן לידה.
הנוירו-היפופיזה נחקרת כבר למעלה ממאה שנה. כעת, באמצעות כלים גנטיים חדשים שפיתחו מדעני מכון ויצמן למדע, התאפשרה בחינה מחודשת של המבנה התלת-ממדי שלה, והובהרו התהליכים המולקולריים המובילים להיווצרותו של איזור זה במהלך ההתפתחות העוברית.
מכיוון שהנוירו-היפופיזה של האדם מורכבת מעשרות אלפי תאים, ערכו המדענים את המחקר בעוברים חיים של דגי זברה, שמוחם פשוט יותר. עוברי דגי הזברה הם מודל מוצלח במיוחד לחקר מוחם של בעלי חוליות הודות לכך שהם שקופים לגמרי, ואפשר לעשות בהם שינויים גנטיים בקלות יחסית. כל זה איפשר למדענים לצפות, באמצעות מיקרוסקופ ובזמן אמת, באופן היווצרות הנוירו-היפופיזה של הדג. ממצאים אלה תקפים לבני אדם מפני שחלק זה של המוח בנוי בצורה דומה בכל בעלי החוליות. המחקר נעשה במעבדתו של ד"ר לבקוביץ במחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא על-ידי תלמיד המחקר עמוס גוטניק וד"ר ז'אנה בלכמן. מדעני המכון עבדו בשיתוף עם ד"ר יאן קסלין מאוניברסיטת מונאש שבאוסטרליה, ד"ר לוקאס הרוויג, ד"ר היינץ-ג'ורג בלטינג וד"ר מרקוס אפולטר מאוניברסיטת בזל שבשוייץ, וד"ר ג'ושוע בונקובסקי מאוניברסיטת יוטה שבארה"ב.
במחקר התגלה תפקיד חדש ומפתיע להורמון האוקסיטוקצין, שזכה לכינוי "הורמון האהבה", מפני שבנוסף לתרומתו לשליטה בתיאבון (ראו מסגרת) ולתיפקודי רבייה בנשים, כמו הנקה, הוא תורם גם לרגש האימהי ולתחושת קירבה בין בני זוג. מדעני המכון הראו, כי אוקסיטוצין, אחד משני ההורמונים העיקריים המופרשים מהנוירו-היפופיזה בעת הבגרות, משתתף בהתפתחות איזור מוחי זה כבר בשלב העוברי. בעובר מסייע האוקסיטוצין, המופרש על-ידי תאי עצב, ליצור כלי דם חדשים. "בעצם, שליח הורמונלי זה עוזר לבנות את הצינורות שדרכם יועברו בעתיד המסרים שלו עצמו", אומר ד"ר לבקוביץ.
כתב העת Developmental Cellפירסם קדימון על ממצאים אלה תחת הכותרת "הורמון האהבה מושך שותף לחיים".
ממצאים אלה הם הישג חשוב למדע הבסיסי, מפני שהם שופכים אור על תהליכים יסודיים ביותר במוח, אך בעתיד עשויה להיות להם גם תרומה לטיפול במחלות. הנוירו-היפופיזה היא מהאזורים הבודדים במוח שמתרחש בהם שיקום לאחר פגיעה. לכן, הבנת אופן היווצרותה עשויה בעתיד לפתח שיטות לשיקום אזורים פגועים אחרים במוח.
ענייני תיאבון
אחד מתפקידיו הרבים של ההורמון אוקסיטוצין הוא דיכוי התיאבון. מכך עשוי להשתמע, שאוקסיטוצין יכול לשמש כגלולת הרזיה נפלאה: אם רק נגרום לגוף לייצר יותר אוקסיטוצין, הרעב ייעלם. אך בחיים כמו בחיים, הדברים אינם פשוטים כל כך.
מדעני מכון ויצמן למדע גילו, כי חלבון הקרוי PCG-1 אלפא, אשר מדרבן את צריכת האנרגיה של הגוף בעקבות צום, פעילות גופנית או חשיפה לקור, מדרבן גם את היווצרותו של האוקסיטוצין. במילים אחרות, אותו חלבון גורם שני תהליכים ביוכימיים בעלי השפעה הפוכה: האחד מגביר את התיאבון באמצעות הגברת צריכת אנרגיה, ואילו השני מדכא את התיאבון. מחקר זה התפרסם באחרונה בכתב העת Journal of Neuroscience. הוא התבצע במעבדתו של ד"ר לבקוביץ על-ידי ד"ר ז'אנה בלכמן, ביחד עם ד"ר ליאת אמיר-זילברשטיין ותלמיד המחקר עמוס גוטניק, ועם ד"ר שפרה בן דור מהיחידה לשירותים ביולוגיים. המדענים השתמשו בדגי זברה כמודל, ופיתחו שיטה גנטית ייחודית שאיפשרה להם להבהיר כיצד משפיע PCG-1 אלפא על הפרשת האוקסיטוצין מתאי העצב במוח.
אם יתברר כי הממצאים האלה תקפים לגבי בני אדם, כי אז נראה שכדי לשלוט בתיאבון בעזרת אוקסיטוצין, יש להביא בחשבון את המורכבות של המנגנונים השולטים בתיאבון. כך, לדוגמה, יש צורך להפריד בין שתי הפעולות ההפוכות של PCG-1 אלפא, ולהגביר רק את הפעולה אשר מדכאת את התיאבון.
צירי לידה
בחודש אפריל השנה בילה תלמיד המחקר עמוס גוטניק מספר לילות ללא שינה כדי להכין את הסמינר המחלקתי על נושא הדוקטורט שלו, ההורמון אוקסיטוצין. כמה שעות לאחר הסמינר, בדיוק כשהתכונן ללכת סוף-סוף לנוח, גילה גוטניק שאוקסיטוצין – אשר אחראי, בין היתר, לצירי לידה ולקשר בין האם לתינוק – עומד שוב להפריע לו לישון, אך הפעם מחוץ למעבדה: אשתו שרון נכנסה לחדר לידה עם צירים. למחרת, ב-13 באפריל, ילדה את ילדם הראשון, הבן עומרי. עמוס ושרון, שהיום עושה דוקטורט בחקר המוח באוניברסיטת תל-אביב, הכירו ביום הראשון כתלמידים לתואר שני במכון ויצמן למדע.
"קוקטייל" הוא מושג מפתח בטיפול במחלות מורכבות כמו סרטן, איידס וסוכרת, אך קשה לחזות מראש את השפעתו, משום שהתרופות המרכיבות אותו מקיימות יחסי גומלין שתוצאותיהם אינן צפויות. התרופות השונות שבקוקטייל עשויות להגביר או לבטל זו את השפעתה של זו, או להיות "אדישות", ויחסים אלה עשויים להשתנות עם הוספות תרופות לקוקטייל ואף עם שינוי המינונים. מסיבה זאת, נדרש כיום מספר גדול מאוד של ניסויים קליניים לשם בחינת כל ההרכבים התרופתיים האפשריים. כך, לדוגמא, בעוד שמשתי תרופות אפשר להרכיב קוקטייל יחיד, הרי שלארבע תרופות קיימים 11 הרכבים שונים, והמספר הולך ועולה באופן מעריכי עם העלייה בכמויות התרופות והמינונים. עובדה זו מאטה ומייקרת מאוד את תהליך מציאתם של קוקטיילים יעילים לריפוי מחלות.
פרופ' אורי אלון, תלמידת המחקר נעמה גבע-זטורסקי, והחוקר הבתר-דוטוריאלי ד"ר ארז דקל, ביחד עם תלמיד המחקר (דאז) ד"ר אריאל כהן וטכנאיות המעבדה תמר דנון וד"ר לידיה כהן, מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא במכון ויצמן למדע, ביקשו להבין טוב יותר את השפעתם של הרכבי תרופות על תאים. לצורך זה הם בחרו לצלול לעומק התא ולעקוב אחר היחידות השונות האחראיות על הפעלת התגובה התאית - החלבונים. ממצאי המחקר, שהתפרסמו באחרונה בכתב-העת המדעי Cell, מראים כי התגובה של חלבונים להרכבי תרופות ניתנת לחיזוי באופן פשוט להפליא - תגלית שעשויה לצמצם ולקצר בעתיד את הליכי הניסויים הקליניים. בנוסף לכך, גישת המחקר וממצאיו עשויים להוביל, בעתיד, לפיתוח גישה לרפואה אישית, אשר תזהה קלקולים שונים בפעילות חלבוני התא, ותתקן אותם באופן ממוקד ויעיל.
המדענים בחרו ב-15 חלבונים המעורבים בפעילויות מפתח שונות בתא - תיקון נזקי די-אן-איי, חילוף חומרים, תגובה לעקה חימצונית, ומוות מתוכנת של תאים (אפופטוזיס), ובדקו את השינויים בכמותם לאחר חשיפה ל-13 סוגי תרופות. המעקב התבצע באמצעות מערכת שפותחה במעבדתו של פרופ' אלון, המאפשרת - באמצעות סמנים פלואורסצנטיים - לבדוק את מצבם של החלבונים בתא מבלי להפריע לפעילותם. ניתוח השינויים בכמויות החלבונים בתגובה לזוגות של תרופות הראה, כי יחסי הגומלין ביניהם מפתיעים בפשטותם, ומצייתים, ברוב המקרים, לכלל קבוע: את תגובת החלבונים לשילוב של שתי תרופות ניתן לתאר כסכום משוקלל של תגובתם לכל אחת משתי התרופות בנפרד. כלומר, אם שתי תרופות בנפרד מעלות את ריכוזו של חלבון כלשהו, שילוב של שתי התרופות יעלה גם הוא את הריכוז ברמה השווה לממוצע משוקלל בין שתי התרופות הבודדות - כאשר החישוב נעשה על-פי מקדם שיקלול שנמצא עבור כל תרופה. כלל זה נמצא נכון לגבי כל התרופות שנבדקו, פרט לתרופה אחת. בשלב זה, המדענים לא מצאו הסבר לכך ששילובים של תרופה זו עם תרופות אחרות אינם מסתכמים לסכום משוקלל.
מקדם השיקלול - המחושב על-פי התגובה לזוגות תרופות - מתאר את ההשפעה היחסית של כל תרופה על כל חלבון. כאשר בדקו שילובים של שלוש וארבע תרופות, גילו המדענים כי מקדם השיקלול מאפשר להם לחזות את התגובה לקוקטיילים מורכבים יותר. על פי מקדם השקלול אפשר גם לצפות את יחסי הגומלין בכל הנוגע להשפעת התרופות על מוות של תאים: כאשר סכום המקדמים גדול מאחד, התרופות מחזקות זו את השפעתה של זו, וכאשר סכום המקדמים קטן מאחד, התרופות מבטלות זו את השפעתה של זו.
כיצד ייתכן שבמערכת כה מורכבת כמו התא, תגובת החלבונים - המוציאים לפועל של התגובה התאית - כה פשוטה? המדענים מקווים כי חשיפת העקרונות העומדים בבסיס תגובת החלבונים תאפשר להבין את התגובה המורכבת של בעל-החיים השלם. לצורך כך הם בודקים בימים אלה סוגים נוספים של תאים, של חלבונים ושל תרופות, בתקווה ששיפור יכולת החיזוי יקל על החיפוש אחר הקוקטיילים היעילים ביותר לטיפול במחלות שונות.
בטווח הארוך יותר מקווים המדענים, כי שיפור השליטה בהתנהגות חלבונים יסייע לפתח גישה רפואית יעילה וממוקדת, המבוססת על כיוונון מדויק של מצב החלבונים בתא. קוקטיילים של תרופות המותאמים אישית לכל חולה יוכלו "לדחוף" את התאים החולים למצב בריא, או, במקרה הצורך, לגרום למוות ממוקד של תאים המזיקים לגוף - כמו במקרים של מחלות אוטו-אימוניות או סרטן. נעמה גבע-זטורסקי: "כאשר נשיג הבנה עמוקה על האופן אשר בו כל חלבון תורם להתפתחות המחלה, ונלמד לאבחן את מצב התא ולחזות את תגובתו לתרופות, ייתכן כי נוכל להיות מעין 'רופאים תוך תאיים', המכוונים את מצב התא באמצעות שימוש בתרופות שישלטו בחלבונים".
.jpg "תא לא פולארי, שש שעות לאחר זריעתו על משטח פולימרי רך. הנקודות הצהובות מסמנות את החלבון \"פקסילין\" הממלא תפקיד באזורי המגע הממוקדים, סיבי אקטין צבועים באדום, וגרעין התא צבוע במגנטה")
עושים תיקון