האם הטבע יכול למצוא פתרון יעיל יותר לתקלות בתהליך התרגום? כדי לבדוק שאלה זו נקטו פרופ' פלפל וחברי צוותו, שכלל את תלמידי המחקר אביהו יונה, זוהר בלום-אקרמן, עידן פרומקין, יואב צ'רפק-עמיקם, ועמיתת המחקר ד"ר אורנה דהאן, בשיטה של "אבולוציה במבחנה": תאי השמרים גדלים במערכת רובוטית במשך מספר שבועות ואף חודשים, מתחלקים וצוברים מוטציות. באמצעות אנליזות חוזרות של החומר הגנטי, של ביטוי חלבונים, וכדומה, ניתן לעקוב בזמן אמת אחר שינויים אבולוציוניים המתחוללים בתאים. כאשר לקחו את השמר המוטנטי חסר ה-tRNA, והניחו לו לגדול ולהתחלק במבחנה, התגלה ממצא מפתיע: בתוך כחודש התפתח זן הגדל בקצב משופר, שאף השתווה לזה של שמר נורמלי. בשלב זה, מספר פרופ' פלפל, התחילו התערבויות בין חברי הצוות: חלקם טענו, כי הפתרון מוכרח לנבוע ממוטציה שפתרה את המחסור ב-tRNA. אחרים גרסו, שהתאוששות מהירה כל כך אינה יכולה לנבוע ממוטציה, ולכן מדובר בפתרון אחר, שאינו כרוך בשינוי גנטי – בדומה ל"אילתור" שהתגלה בעבר.

 

כדי ליישב את המחלוקת ריצפו המדענים את כלל הגנים המקודדים למולקולות tRNA. הממצאים הכריעו לטובת פתרון גנטי. התברר, כי התחוללה מוטציה באנטיקודון של מולקולת tRNA אחרת, המקודדת את אותה החומצה האמינית אך נושאת אנטי-קודון אחר, והיא נפוצה –11 עותקים שלה מצויים בתא השמר. בעקבות המוטציה היא יכולה להחליף את מולקולת ה-tRNA החסרה. כדי לשלול את האפשרות שקיימים מנגנוני גיבוי נוספים, גרמו המדענים למוטציה זו באופן מכוון בשמר חסר ה-tRNA, וגילו כי שמר זה גדל באופן תקין לחלוטין. ומה באשר לטענה כי הפתרון מהיר מכדי להיות כרוך בשינוי גנטי?

 

מודלים מתמטיים בהם השתמשו המדענים הראו, כי השינוי אכן מהיר, אך לא בלתי-אפשרי. פרופ' פלפל אומר, כי הסבר אפשרי למהירות הוא "מרחב הפתרונות" הגדול שעומד בפני התא. קיימים 11 עותקים של ה-tRNA המגבה, ומוטציה בכל אחד מהם תפתור את הבעיה. יתכן, הוא מציין, כי במקרים בהם קיימות פחות אפשרויות יהיה התהליך איטי יותר, וייתכן גם שבמקרה כזה התא לא ירצה להקריב tRNA נדיר יחסית.

 

נראה, כי מנגנון הגיבוי המבוסס על החלפת אנטיקודון הוא אכן פתרון יעיל למצב שבו מדענים מוציאים מכלל פעולה את אחת ממולקולות ה-tRNA. אולם, האם הוא נדרש גם בטבע? פרופ' צחי פלפל מסביר, כי הגיבוי נחוץ במקרה שבו משתנה היחס בין "ביקוש והיצע" ל-tRNA בתא, לדוגמה, עקב שינויים בתנאי הסביבה, או עקב התמרה סרטנית. במקרים מסוג זה, התא נאלץ לתרגם מולקולות אר-אן-אי-שליח שונות, המורכבות מסוגים אחרים של קודונים, ולכן מערך התרגום הקיים אינו יעיל דיו. כדי לבדוק האם החלפת אנטיקודון היא מנגנון המתרחש באופן ספונטני בטבע, סרקו המדענים את הגנומים של כ-500 יצורים שונים, וזיהו אלפי אירועים של מוטציות המחליפות אנטיקודון אחד באחר, במיגוון רחב של יצורים. המדענים הסיקו מכך, שהמנגנון שזיהו במערך מלאכותי לחלוטין, בניסוי מעבדה, הוא למעשה דרך טבעית ונפוצה של מערך התרגום לשם התמודדות ביעילות עם שינויים בביקוש ובהיצע לחלבונים בתא.

 

שאלה מעניינת אחרת אשר עולה בעקבות המחקר היא, מדוע tRNA של חלק מחומצות האמינו מצוי בתא בעותק יחיד, ואילו סוגים אחרים מצויים במספר גדול של עותקים? השאלה מקבלת משנה תוקף לאור הממצאים המראים, כי התא פיתח שיטה נוחה להחליף סוג אחד של tRNA בסוג אחר. מדוע המנגנון נעצר אחרי עותק אחד, למרות שקיימים 11 עותקים של tRNA מגבה? "השאלה היא, למעשה, מה 'מרוויח' התא מכך שחלק ממולקולות ה-tRNA הן נדירות", אומר פרופ' פלפל. "התשובה שמצאנו היא, שמולקולות ה-tRNA הנדירות מהוות מעין 'סימני פיסוק', אשר מאטות את תהליך התרגום". הצורך ב"סימני פיסוק" נגרם משום שתרגום החלבונים וקיפולם הם תהליכים המתרחשים בעת ובעונה אחת: התקפלות החלבון למבנה הנכון, הפעיל מבחינה ביולוגית, נעשית תוך כדי בנייתו. בנייה מהירה מדי לא תאפשר קיפול נכון, והתוצאה תהיה הרת אסון לתא. ואכן, המדענים הראו, כי כאשר מחדירים לתא עותקים רבים של מולקולת tRNA נדירה, מתחוללת קריסה מוחלטת של מערך קיפול החלבונים. מתברר, כי מולקולות ה-tRNA "יודעות" מתי הן נדרשות להתגייס ולגבות את חברותיהן, אך יודעות גם מתי טובתו הכוללת של התא דורשת מהן להתקיים בכמויות מועטות דווקא.

 

חשיבותם של תאי הגביע לשמירת בריאות האדם אינה מוטלת בספק: ידוע כי עכברים שאינם מכילים תאי גביע נוטים לסבול ממחלות ומזיהומים חוזרים ונשנים. תאי הגביע, המהווים כעשירית עד חמישית מכלל תאי האפיתל, מפרישים לתוך חלל המעי חלבונים אנטי-חיידקיים, מעין אנטיביוטיקה טבעית, וכן מוקוס: חומר אנטי-מיקרוביאלי דמוי ג'ל אשר ממסך את דפנות המעי, ומונע חדירה של חיידקים לתוך הרקמות. למעשה, מדובר ב"בתי חרושת" יעילים, אשר מייצרים את החומרים החיוניים, אורזים אותם בבועיות, מובילים אותן אל קרום התא, ומשחררים את תוכנן החוצה. עובדות אלה ידועות כבר כ-100 שנה, אולם עד היום לא הצליחו מדענים לזהות את גורמי הבקרה אשר קובעים, לדוגמה, מתי ייכנסו מנגנוני ההפרשה לפעולה ואילו חומרים יופרשו.


המחקר הנוכחי, שנעשה בעכברים, ובו השתתפו תלמידי המחקר כריסטוף טהייס, מעין לוי ומירב כץ מקבוצתו של ד"ר ערן אלינב, מהמחלקה לאימונולוגיה במכון ויצמן למדע, קבוצתו של פרופ' ברט פינלי מאוניברסיטת קולומביה הבריטית, וקבוצתו של פרופ' ריצ'רד פלאוול מאוניברסיטת ייל, גילה כי בליבו של מנגנון הבקרה עומד צבר חלבונים ייחודי הקרוי אינפלמזום. מדובר ב"חיישן" המנטר את אוכלוסיית החיידקים: הוא נוצר בעקבות שורה של אותות מדויקים המועברים בתא, ומוציא לפועל תגובה דלקתית. בעבר גילה ד"ר אלינב את האינפלמזום הראשון המתבטא בתאי אפיתל, וכעת התברר כי התאים העיקריים בהם הוא נוצר הם תאי הגביע, וכי תפקידו הוא ויסות הפרשת הבועיות מתוך תאים אלה. כאשר יצרו המדענים תאי גביע שאינם מכילים אינפלמזום, החומרים נוגדי החיידקים אמנם נוצרו ונארזו בבועיות, אך הבועיות לא השתחררו לחלל המעי ולא יצרו שכבת הגנה תקינה.
 

 

המשקל משפיעה גם על אוכלוסיות החיידקים שאינן גורמות בדרך כלל מחלות: העדרם של מנגנוני ההגנה מאפשר להן להתרבות, לבוא במגע ישיר יותר עם הגוף, ולהגדיל את הפגיעות למיגוון מחלות כמו דלקות מעי, השמנת יתר, סוכרת וסרטן.

 

בהמשך ביקשו המדענים לבדוק, כיצד בדיוק משפיע האינפלמזום על הפרשת בועיות מתאי הגביע. הם גילו, כי בתהליך הבקרה מערב מנגנון תאי מוכר, הקרוי אוטופאגיה. האוטופאגיה זוהה בתחילה כמנגנון המופעל בזמני הרעבה או עקה אחרת, ומאפשר לתא לנצל מחדש את מרכיבי התא כדי לשרוד – "לאכול את עצמו". בהמשך התברר, כי אותו מנגנון מעורב בתהליכי ההפרשה: הוא זה שגורם לבועיות להבשיל, וכתוצאה מכך הן מתחילות לעשות את דרכן אל קרום התא. כלומר, הממצאים מראים כי בתאי הגביע נשלטת הפרשת החומרים האנטי-חיידקיים בידי האינפלמזום, אשר פועל באמצעות השפעה על מנגנון האוטופאגיה.