השלב שבו גידול סרטני ראשוני מתחיל לשלוח גרורות הוא אחד הגורמים המרכזיים המשפיעים על אלימות הגידול, על מידת הנזק שהוא גורם, ועל סיכויי ההחלמה מהמחלה. היכולת ליצור גרורות קשורה בתכונה המאפיינת תאים בריאים וסרטניים כאחד: היכולת לנדוד ממקום למקום, כלומר לעבור ממצב קבוע למצב נייד. צוות מדענים ממכון ויצמן למדע חושף בימים אלה פרטים חדשים על המנגנון המולקולרי האחראי לנדידה. ממצאי המחקר, שהתפרסמו באחרונה בכתב-העת המדעי Nature Cell Biology, תורמים להבנת האופן שבו נוצרות גרורות סרטניות, והם עשויים לשמש, בעתיד, כבסיס לפיתוח שיטות לריפוי המחלה.
תנועה של תאים דרך צינורות הדם וכלי הלימפה מתקיימת כחלק מתהליכים ביולוגיים טבעיים (כמו איחוי פצעים), וגם בתהליכים סרטניים. כדי שנדידה זו תתאפשר, על התא להתנתק מהתאים המקיפים אותו ומהחומר הבין-תאי שאליו הוא מעוגן. האיתות הפוקד על התא להתכונן לנדידה נעשה באמצעות חומרים מסוימים המגיעים אל התא מבחוץ, הקרויים "גורמי-גדילה". מלבד שליטתם ביכולת התנועה של התא, חומרים אלה מפעילים תהליכים תאיים רבים נוספים כמו חלוקה והתמיינות, ופעילות לא-תקינה שלהם מעורבת בסוגים שונים של סרטן. כאשר גורם הגדילה נקשר לקולטן שלו, הוא מחולל רצף שינויים מבניים בתא: השלד התאי, "מערכת הפיגומים" של התא, העשויה מסיבי חלבון צפופים ומסודרים, מתפרק, דבר שמפעיל מנגנונים שונים המאפשרים לתא לנוע ולצאת לנדודים. שלב ביניים בתהליך ההשפעה של גורם הגדילה הוא הפחתה בשיעור הייצור של חלבונים מסוימים, המתחוללת במקביל להגברת ייצורם של חלבונים אחרים, שמוציאים לפועל את התהליכים הדרושים להתנעת תהליך הנדידה של התא.
כדי לנסות ולהבין מי הם החלבונים המתווכים בפעילותו של גורם הגדילה, ומה הם המנגנונים הגנטיים המפעילים את התהליך, התגייס צוות חוקרים גדול בראשותו של פרופ'
יוסף ירדן מהמחלקה לבקרה ביולוגית במכון ויצמן למדע. הצוות כלל את תלמיד המחקר ד"ר מנחם כץ וחברים נוספים מקבוצת המחקר של פרופ' ירדן, שנעזר בתלמידי מחקר נוספים מקבוצתו של פרופ'
איתן דומאני מהמחלקה לפיסיקה של מערכות מורכבות במכון ויצמן למדע, ושל פרופ' גדעון רכבי מהמרכז הרפואי על-שם חיים שיבא בתל השומר. בשלב ראשון מיפו המדענים את כלל השינויים הגנטיים המתחוללים בתא בתגובה למתן גורם גדילה, אשר מעודד התפתחות גרורות של סרטן השד. בתוך אוסף הנתונים העצום שהתקבל, הכולל את כל החלבונים שכמותם גדלה או קטנה, התבלטה משפחת חלבונים הקרויים "טנסינים", שתפקידם לייצב את מבנה התא. להפתעתם של החוקרים, הכמות של אחד מחלבוני המשפחה עלתה בצורה דרמטית, ואילו רמתו של חלבון אחר ירדה. מהי הסיבה לתגובה ההפוכה של חלבונים דומים, בני משפחה אחת?
מתברר, כי על אף הדמיון המשפחתי בין שני החלבונים, קיים הבדל מבני משמעותי ביניהם. החלבון שכמותו יורדת בעקבות מתן גורם-גדילה הוא מולקולה ארוכה יחסית, המורכבת משתי זרועות: זרוע אחת נקשרת אל סיבי החלבון היוצרים את השלד התאי, וזרוע נוספת נקשרת אל נקודות עיגון המצויות על קרום התא, המצמידות את התא אל החומר החוץ-תאי. חלבון זה מייצב את מבנה התא, ומצמיד אותו לחומר החוץ-תאי. החלבון השני, לעומתו, הוא קצר יותר, ומורכב מזרוע בודדת הנקשרת רק לנקודת העיגון. כאשר החלבון נקשר לנקודות העיגון הוא יוצר מעין "פקק" המכסה אותן, ומונע מהן לקשור את סיבי השלד. כתוצאה מכך פיגומי התא מתמוטטים, והתא מתחיל לנוע בדרך שעשויה להוביל אותו לייסוד גרורה חדשה.
שורה של ניסויים, שנעשתה בשיטות של הנדסה גנטית, הוכיחה כי גורם הגדילה אכן משפיע ישירות על שני החלבונים, הן בתאים בריאים והן בתאי סרטן שד, וכי שני החלבונים האלה שולטים ביכולת הנדידה של התאים. כך, למשל, כאשר מנעו החוקרים את ייצורו של החלבון הקצר, היוצר את ה"פקק", נמנעה נדידת תאים, בעוד שייצור יתר שלו מגביר את הנדידה.
בהמשך ביצעו המדענים סדרת בדיקות בנשים חולות סרטן-שד דלקתי. סוג זה של סרטן מפושט וגרורתי ידוע כאלים ביותר, ובמקרים רבים הוא גורם למוות מוקדם של החולות. בעבר נמצא כי סוג זה של סרטן קשור בפעילות מוגברת של גורם הגדילה. החוקרים גילו, כי קיים מיתאם גבוה בין פעילות יתר של גורם הגדילה בחולות סרטן לרמות גבוהות של "חלבון הפקק" האחראי לנדידת תאים. כן התברר, כי קשירת גורם הגדילה לקולטן שלו מעלה את כמותו של "חלבון הפקק". בנוסף מצאו החוקרים מיתאם בין רמות גבוהות של "חלבון הפקק" לבין הופעת גרורות סרטניות בקשרי הלימפה. גילוי זה תומך בהשערה, כי החלבון הזה ממלא תפקיד חשוב בהיווצרות גרורות סרטניות, שכן קשרי הלימפה הם התחנה הראשונה של התאים הסרטניים הנישאים בכלי הלימפה ממקום הגידול הראשוני אל יתר חלקי הגוף.
בניסוי נוסף בחנו המדענים את השפעתה של תרופה החוסמת את הקולטן לגורם הגדילה, אשר משמשת לטיפול בחולות סרטן שד המראות פעילות יתר של גורם הגדילה. בדיקה של חולות שקיבלו את התרופה הראתה, כי הטיפול גורם להיעלמות החלבון המסוכן מהתאים הסרטניים. פרופ' ירדן: "זיהינו מנגנון בעל חשיבות קלינית שיכול לחזות את התפתחות הגרורות הסרטניות, ואולי גם את התגובה לטיפול". גילוי המנגנון עשוי לתרום, בעתיד, לפיתוח תרופה שתמנע או תפחית את ייצור החלבון, וכך תמנע את יצירת הגרורות בסרטן שד, ובסוגי סרטן גרורתיים נוספים.
במחקר השתתפו ד"ר מנחם כץ, ד"ר עידו עמית, ד"ר עמי צתרי, שרה לביא, ניר בן-שטרית, גבי טרציק, ד"ר מושית לינדזן ורועי אברהם מקבוצת המחקר של פרופ' יוסף ירדן; טל שי מקבוצת המחקר של פרופ' איתן דומאני; ד"ר נינט אמריליו וד"ר יסמין יעקב-הירש מקבוצת המחקר של פרופ' גדעון רכבי בבית-החולים על-שם שיבא בתל השומר; צוות חוקרים מהמכון לפתולוגיה מולקולרית ולאימונולוגיה ומהפקולטהלרפואה באוניברסיטת פורטו, פורטוגל; וחוקרים אמריקאים מאוניברסיטת דייוויס, קליפורניה, אוניברסיטת בוסטון, ואוניברסיטת דיוק, צפון קרוליינה.
הגנטיקה של הגרורה
סרטן המעי הגס הוא אחד מסוגי הסרטן הנפוצים בעולם המערבי ובישראל. הגידול, המתחיל את חייו כבליטה קטנה, או פצע במעי, הופך בהמשך לסרטן פולשני ואלים, כשאת עיקר הנזק גורמות גרורות המגיעות לכבד. מחקר של פרופ'
אברי בן-זאב ותלמידת מחקר מקבוצתו, הרופאה ד"ר ננסי גברט, מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא במכון ויצמן למדע, שפורסם באחרונה בכתב-העת המדעי
Cancer Research, חושף מנגנון גנטי המעורב ביצירת גרורות של סרטן המעי הגס, ותורם להבנת התהליכים האחראיים להתפרצותו האלימה.
הגורם המגלגל את כדור השלג של המחלה, במקרים רבים מאוד (90%-80%), הוא פגיעה במסלול תאי מסוים להעברת אותות, ובעיקר בחלבון המפתח שלו - בטא-קטנין. חלבון זה ממלא תפקיד חשוב בהיצמדות תאים, אך במצבים מסוימים, כמו למשל בשלב ההתפתחות העוברית, או בהתרבות תאי גזע, יש לו תפקיד נוסף: הוא נכנס אל גרעין התא, ומעודד ביטוי של גנים. כאשר חלבון הבטא-קטנין מצטבר בכמויות גדולות מדי בתוך התא, הפעילות הבלתי-מבוקרת שלו יכולה לגרום לביטוי גנים מחוללי סרטן.
באופן מפתיע, אחד מאותם גנים המופעלים על-ידי בטא-קטנין בתאי סרטן המעי הגס, הקרוי L1-CAM, הוא קולטן חלבוני המופיע בעיקר על פני תאי עצב, בהם הוא אחראי להכרה בין תאים, היצמדותם והתנועה שלהם. מהו תפקידו בתאים הסרטניים? מחקרים קודמים של פרופ' בן-זאב הראו, כי הקולטן הזה אינו מתבטא בכל תאי הגידול, אלא רק באלה המצויים ב"חזית הפולשנית" שלו, ורק בשלב שבו הוא נעשה אלים וגרורתי. ממצאים אלה רמזו, כי גן זה ממלא תפקיד חשוב בשלב האלים של סרטן המעי הגס, על-ידי כך שהוא גורם לתנועה הפולשנית של התאים.
החוקרים בדקו השערה זו בעכברים, במודל מחקרי המדמה התפתחות סרטן מעי גרורתי. התברר, שתאי סרטן המעי בהם הוחדר הגן L1-CAM יצרו גרורות סרטניות בכבד, בעוד שתאים סרטניים שאינם מבטאים את הגן לא יצרו גרורות. בנוסף גילו החוקרים, כי ביטויו של אנזים מסוים, האחראי על חיתוך החלק החוץ-תאי של הקולטן, מוגבר גם הוא על-ידי בטא-קטנין באותם תאים, ומחזק את השפעתו הפולשנית של L1-CAM.
יחד עם פרופ' איתן דומאני ותלמידת המחקר שלו, מיכל שפר, מהמחלקה לפיסיקה של מערכות מורכבות, מיפו המדענים את הגנים המופעלים בתאים שאליהם הוחדר הגן L1-CAM, והישוו אותם למאפיינים של הפעלת גנים ברקמות סרטניות שנלקחו מחולים הסובלים משלב מתקדם של סרטן המעי הגס. נמצאו כ-160 גנים שביטויים מוגבר על-ידי L1-CAM, מתוכם 70 הראו ביטוי גבוה גם ברקמות סרטן המעי של 170חולים, אך לא ב-40 דגימות של רקמת מעי בריאה. בהמשך מתכוון פרופ' בן-זאב לחקור את תפקידם של גנים אלה בהתפתחות מחלת הסרטן, במטרה להבין את המנגנונים באמצעותם משרה L1-CAM היווצרות גרורות של סרטן המעי הגס
.jpg "מודל ממוחשב של מבנה החלבון המהונדס הכולל את רצף חומצות האמינו שהוחדרו אליו (בצהוב), אליו קשור החומר הכימי (בירוק)")
.jpg "אורן ארסטר")
_0.jpg "פעילות הגן המדווח פריטין בדופן כלי דם של עוברי עכברים. בשורה העליונה נראות הדמיות MRI של עכברה בהריון. חתכי האורך מראים את הכבד (L), לב (H), מוח (B) ושליה (P). בשורה התחתונה - מיפוי ערכי R2 שנמדדו באמצעות MRI. העוברים המהונדסים הנושאים את הגן המדווח (מימין) מראים פעילות גבוהה יותר של חלבון הפריטין (המתבטאת בצבעים אדומים יותר) בכבד ובלב, בהשוואה לאחיהם שאינם נושאים את הגן המדווח (משמאל)")
.jpg "חתך רוחב בשלוחת תא עצב עטוף בתא גליה, כפי שהוא נראה במיקרוסקופ אלקטרונים. מעטפת המיאלין נראית בצבע כהה, ובמרכזה תא העצב. מסביב למעטפת המיאלין ניתן לראות את הציטופלסמה של תא הגליה")
.jpg "חתך רוחב בעצב היקפי המכיל כמה שלוחות תאי עצב, כפי שהוא נראה במיקרוסקופ אלקטרונים. מעטפות המיאלין נראות בשחור, ובמרכזן תאי העצב")
.jpg)
.jpg "ד\"ר מנחם כץ")
.jpg "NMR דו ממדי אולטרה-מהיר והיפר-מקוטב (מימין), בניגוד לשיטה המקובלת (משמאל), מאפשר שימוש בדוגמא מרוכזת פחות (במבחנה למעלה), הודות ללסידור אחיד של גרעיני האטומים, ואינו מצריך כמות גדולה של סריקות (בחלק התחתון). הסיגנל המתקבל בשיטה זו חזק יותר, ורגישות הבדיקה עולה")
אבולוציה, בין סיכוי לסיכון